UDC의 사용

우루소데옥시콜산(UDCA), 우루사

내과의 ・ 2024. 10. 28. 16:18

원문 : J Korean Med Assoc 2024 September; 67(9):603-611.

UDCA (ursodeoxycholic acid, 우루사)는 간담도 질환 외에도 다양한 질환에서 시도되고 있으나, 그 효과에 대해서는 질환마다 차이가 있으므로 정확히 알고 처방하는 것이 필요하다. 본 포스팅에서는 대한의사협회지에 발표된 UDCA의 사용 적응증 및 효과에 대한 내용을 간추려서 기술하고자 한다.

UDCA의 시초는 중국에서 불곰의 담즙을 약재로 사용하면서 시작되었고, 일본에서 담즙 성분이 발표된 이후 담석증에서 많이 연구되었다. UDCA는 담즙산(bile acid) 중 유일한 친수성(hydrophilic) 성분으로 1~3%를 차지한다. 따라서 UDCA를 투여하면 담즙의 용해도가 올라가면서 담석 용해를 기대할 수 있다.

UDCA는 담석증 외에도 다양한 질환에서 연구되었다. 담즙 내 소수성 담즙산들은 정상 세포를 공격하는 성질이 있는데, UDCA는 소수성 담즙산의 비율을 줄여서 세포 손상을 감소시킬 수 있다. 또한, 소수성 담즙산은 세포자멸사(apoptosis)를 유발하기도 하는데, UDCA는 세포자멸사 경로에 작용하여 이를 억제한다.

또한, UDCA는 담관세포(cholangiocyte)에서 담즙 분비를 촉진하며, 면역조절(immunomodulation)을 통해 간 및 담관세포에서 염증반응을 억제한다. 이러한 UDCA의 약리학적 특성들이 여러 질환에 미치는 효과에 대한 연구 결과와 사용법을 살펴본다.

간질환에서의 UDCA 효과

1. 원발성 담즙성 담관염(primary biliary cholangitis, PBC)

PBC는 면역체계 이상으로 인해 담관에 염증이 발생하고 파괴되어 간경변증으로 진행되거나 급성 악화를 보이는 질환이다. UDCA의 효과가 확실히 인정되어 1차 치료제로 권고되는 질환은 PBC가 유일하다. UDCA는 담즙의 흐름을 용이하게 할뿐 아니라, 면역조절 및 세포자멸사에도 관여하여 질병 경과에 영향을 끼친다.

UDCA는 PBC 환자의 간수치와 조직 소견을 개선시키고, 간 섬유화와 간경변증 발생률을 유의하게 낮추며, 생존 기간을 연장시키는 효과가 있었다. 이러한 효과는 다수의 체계적 문헌고찰 및 메타분석에서 일관되게 입증되었고, 투여 용량은 13~15 mg/kg이 권장된다.

또한, 1차 치료에 반응이 없는 경우 2차 치료로 오베티콜산(obeticholic acid)이나 피브린산(fibrate) 제제를 사용하는데, UDCA는 체중 증가(평균 3 kg 정도) 외에는 큰 부작용이 없어서 2차 치료 시에도 병용투여가 권장된다.

2. 비알코올 지방간질환

비알코올지방간질환(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)이란 질환명은 최근 대사이상 지방간질환(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MALSD)으로 개정되었으나, UDCA 관련 연구는 개명 이전에 대부분 이루어져서, 본고에서는 NAFLD라는 명칭을 그대로 사용한다.

NAFLD 환자에서 PBC에 근거한 13~15 mg/kg/day 용량의 UDCA는 간수치 및 조직 소견에 호전을 보이지 못했다. 고용량(2배 정도)을 이용한 연구에서는 간수치 및 조직학적 호전이 없다는 보고(2010년)가 있으나, 간섬유화(FibroTest로 평가)가 호전되었다는 연구(2011년)도 있다.

UDCA와 비타민 E나 C를 병용한 연구에서 간수치가 호전되었다는 보고들이 있으나, 조직학적 확인은 안되거나 대조연구가 아니라는 제한점이 있다. 결론적으로, NAFLD에서 UDCA는 연구 결과들이 상충되고, 근거의 질이 낮으며, 이후 진행된 연구가 없기 때문에 치료제로 권장하기는 어렵다.

3. 알코올 간질환

알코올 간질환에서 UDCA 효능은 알코올 간경변증 대상의 무작위대조연구 2개가 있다(1991년, 2003년). 투여량은 13~15 mg/kg였는데, 간수치는 개선되었으나 간기능이나 생존에는 유의한 영향을 미치지 못하였다. 따라서, UDCA가 알코올 간질환의 경과를 개선한다는 획기적인 연구 결과가 없고, 알코올 간질환 치료의 근간은 금주라는 점에서 현재 1차 치료로 강력히 권고되지는 않는다.

4. 바이러스 간염

만성 C형 간염에서 UDCA 단독 혹은 인터페론 병용치료는 치료 목표인 지속 바이러스 반응(sustained virologic response, SVR)에 별 영향을 미치지 못하였다. 이에 반해 C형간염 특이 치료제인 DAA (direct acting antiviral agents)는 효과가 확실하여(SVR > 95%) 1차 치료제로 확고히 자리를 잡고 있다.

만성 B형 간염에서도 강력한 항바이러스제 치료가 우선적으로 권고되기 때문에 UDCA를 단독으로 사용한 연구가 많지 않다. UDCA 단독 혹은 항바이러스제와 병용한 연구에서, UDCA 투여가 B형간염 바이러스 역가를 감소시키지 못하였다.

만성 바이러스 간염에서 항바이러스제와 UDCA를 병용했을 때 간수치가 호전되었다는 체계적 문헌고찰이 있다. 그러나 항바이러스제 단독 치료를 받는 환자의 대부분에서 간수치가 정상화되기 때문에 UDCA의 역할에 대해서는 의심스럽다. 다만, 항바이러스제 사용에도 간수치가 상승된 경우 추가를 고려해볼 수 있겠다.

5. 임신 중 간내 담즙 정체(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)

ICP는 임신 후기에 극심한 소양감과 황달을 보이는 드문 질환이다. 임신 시 각종 성호르몬의 분비로 인해 담즙 분비에 장애가 생기며, 증가한 혈중 담즙산은 태반을 통과하여 태아의 생존과 조산, 신생아호흡곤란증후군(neonatal respiratory distress syndrome) 발생에도 영향을 끼친다.

ICP 환자에서 UDCA (10~15 mg/kg) 투여가 증상 개선 및 조산 감소에 효능이 있었다는 메타분석이 있으나, 대규모 무작위대조연구에서는 태아 생존, 조산에 별 영향을 미치지 못하는 것으로 나타났다. 그러나 ICP에서 UDCA 치료의 기대 효과는 산모 증상의 개선 목적이 더 크다.

UDCA 투여는 태아 발달이 완전히 이루어진 임신 첫 삼분기 이후에 시작할 것을 권고하며, 이 단계에서의 사용은 선천적 결함을 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 그러나 UDCA는 약물 규제 당국에서 임신 중 안전성이 승인되어 있지 않다. 따라서 많은 임상의가 임산부에 대해 UDCA를 처방하는 것을 꺼리게 된다.

♧ 참조 : 임신 중 Ursodiol의 안전성

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AU TGA (호주 식약처) pregnancy category: B3

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US FDA (미국 식약처) pregnancy category: Not assigned.

담도 질환에서의 UDCA 효과

1. 담낭결석

콜레스테롤 담석은 담즙 내 소수성 지방질들이 결정화(crystallization) 및 미셀화(micellization)되어 담석으로 발전한다. 1975년 친수성인 UDCA가 담낭결석을 녹이는 데 효과가 있다는 전향 연구가 보고된 이후, 다양한 연구가 진행되었다.

UDCA는 2 cm 이하의 방사선 투과성(radiolucent) 담석에서 효과가 있고, 30~60% 정도의 용해율을 보인다는 연구 결과가 있다. 그러나 재발률이 10년 내 50~70%로 높고, 치료 기간이 2년 이상 길며, 콜레스테롤 담석에만 효능이 있다는 점 등 때문에 증상이 있는 담석의 표준치료는 담낭절제술이 권고된다.

그러나 수술적 치료가 불가능한 환자나 수술을 거부하는 경우에 UDCA가 대안이 될 수 있다. 이 경우 UDCA 10 mg/kg 용량으로 투여하며, 그 이상의 용량은 추가적 이득이 없는 것으로 나타났다. UDCA 투여 시에는 6~12개월 간격으로 초음파로 평가하여 반응이 없는 경우에는 중단한다.

한편, 복통 환자에서 담석 혹은 오니(sludge)가 확인된 경우, 담도 산통(biliary colic)의 증상이 전형적이지 않으면 경과관찰이 필요할 수 있는데, 이 때 UDCA를 투여하여 증상 호전을 기대해 볼 수 있겠다.

2. 담낭결석 외의 담석증: 총담관결석(choledocholithiasis), 급성 담석성 췌장염

총담관결석은 1차적으로 총담관 내에서 직접 발생할 수 있고, 담낭결석이 총담관으로 빠져나와 2차적으로 발생할 수도 있으며, 담낭결석 환자의 10~15%에서 동반된다. 총담관결석은 대부분 증상이 동반되고 급성 담관염이나 급성 담석성 췌장염과 같은 합병증을 일으키므로 1차 치료로 내시경적 담석 제거가 권고된다.

내시경적 담석 제거 후 재발을 줄이기 위해서 담낭절제술을 선택적으로 시행하게 된다. 내시경적 담석 제거 후 UDCA 치료를 통해 담석 재발의 예방을 기대해 볼 수 있는데, 메타분석에서 UDCA 치료군에서 재발률이 낮은 것으로 분석되었다.

담석은 급성 췌장염의 흔한 원인의 하나로, 바터 팽대부에서 췌관의 흐름을 막아서 발생한다. 이 경우 24시간내 응급 내시경적 담석 제거의 적응증이 되며, 이후 선택적으로 담낭절제술을 받게 된다. 담석성 급성 췌장염에서 UDCA 효과는 동물 연구 결과 밖에 없어서 강력히 권고하기에는 근거가 부족하다.

3. 원발성 경화성 담관염(primary sclerosing cholangitis, PSC)

PSC는 궤양성 대장염과 뚜렷한 연관성이 있어서 자가면역질환의 일종으로 생각되며, 장내세균에 의한 담도의 염증반응이 질병 발생에 일부 기여하는 것으로 밝혀졌다. 현재까지 스테로이드 등 면역억제제와 UDCA가 시도되었으나 뚜렷한 효과를 보이는 치료제는 없다.

PSC에서 UDCA의 효과에 관한 연구에서는, 일반 용량(15~20 mg/kg)에서 생존, 간이식, 조직학적 소견과 같은 질병 경과와 관련된 지표에 차이가 없었으나, 고용량(25~30 mg/kg)에서는 오히려 UDCA 투여군이 대조군보다 사망, 간이식 발생이 높게 보고되어 연구가 조기종료되었다.

단, UDCA를 투여하다가 중지한 경우에 간수치 상승과 가려움증 등 증상의 악화가 반동현상처럼 나타나는 경우들이 있었다는 보고가 있다. 상기의 여러 연구 결과들을 종합하면, PSC 환자에서 UDCA 치료는 강력히 권고되지는 않으나, 증상 조절을 위해 고려해볼 수 있겠다.

기타 질환에서 UDCA 효과

1. 소장절제 후유증 및 염증성 소장 질환에서의 소화불량

담도에서 장으로 배출된 담즙의 대부분은 소장에서 재흡수되기 때문에 소장절제 후 혹은 염증성 장질환 환자에서 담즙 결핍으로 인해 지방질 흡수가 저하된다. 이로 인한 소화불량이 있을 때 UDCA를 투여하면 담즙 pool의 회복과 지방 흡수 증가 및 소화불량 개선을 기대해 볼 수 있다.

2. 위절제술을 시행한 위암 환자에서의 담석 예방

위절제술 후 미주신경의 손상이나, 간십이지장 인대 내부의 신경이 손상되면 담낭의 수축이 억제되고, 이로 인해 담석증 발생이 증가할 수 있다. 이 경우에 UDCA는 담석을 용해하고 담낭 수축능을 향상시켜서 담석증의 예방을 기대해 볼 수 있다.

3. 급격한 체중감소를 겪는 비만 환자에서의 담석 예방

콜레스테롤 담석의 유병률은 비만한 사람에서 증가하며, 위험은 체질량지수가 비례한다(상대위험도 5~6). 체중 감량은 담석 위험을 더욱 증가시키는데, 저칼로리 식단을 8~16주 동안 섭취한 후 담석 발생률은 10~12%에 이르고 위 우회 수술 후 12~18개월 내에 30% 이상에 이른다.

급격한 체중 감량 시 담즙내 콜레스테롤 포화도를 높여 담석 형성이 촉진된다(위험 요소 : 초기 체중의 24% 이상 감소, 주 1.5 kg 이상의 감량, 긴 야간 단식, 저지방의 초저칼로리 식단). 체중 감량 시 담낭 수축 기능이 감소하고 담즙의 점액 성분이 증가하면서 담석이 잘 생길 수 있는 환경이 조성된다.

비만수술 후에도 담석 발생률이 높아지는데, UDCA가 담석 예방에 도움이 된다는 다수의 연구가 발표되었다. 특이한 점은 UDCA 용량을 늘일 경우 오히려 효과가 떨어졌는데, 이는 복용순응도가 떨어져서 나타난 현상으로 추정하고 있다. 따라서 비만수술 후 담석 예방에는 하루 300 mg씩 2회 투여하는 것이 권고된다.

UDCA 용량별 국내 허가기준 및 급여기준

국내에서 약을 처방하기 위해서는 "식약처 허가기준"과 "건강보험심사평가원(심평원) 급여기준"에 대해서 알고 있어야 한다. 허가기준은 약물을 어떤 질환과 상황에서 사용할 수 있는지 규정한 것이라면, 급여기준은 어떤 질환과 상황에서 요양급여를 받을 수 있는지, 혹은 본인부담을 해야 하는지에 대한 규정이다.

허가기준에 들어있지 않는 사항에 대해서는 아예 처방이 불가하지만(이 경우에 처방하면 "임의 비급여"로 불법임), 급여기준 항목이 아니더라도 허가기준 내에 있다면 비급여("법정 비급여" 또는 "인정 비급여")로 처방이 가능하다.

법정 비급여의 필요성은, 1) 새로운 의료 기술이나 치료법이 등장할 때, 건강보험 수가에 반영되기까지 시간이 걸릴 수 있어서, 환자의 선택에 따라 법정 비급여로 처방이 가능하고, 2) 표준 치료 외에 개인의 특성에 맞는 의학적 맞춤 치료가 인정되는 경우에 법정 비급여를 선택할 수 있다.

UDCA는 국내에서 100 mg, 200 mg, 300 mg이 나와있으며, 100 mg은 일반 의약품으로도 구입이 가능하고, 200 mg이나 300 mg은 전문 의약품에 해당하여 의사 처방이 필요하다. 국내 UDCA의 허가기준은 용량별로 조금씩 다르며, 허가 기준과 급여 기준 및 권장 용량은 아래 표와 같다.

※ UDCA 치료 적응증 및 급여기준
용량	용법	식약청 허가사항	심평원 급여 기준
100 mg	1T, TID	• 담즙산 분비 장애로 인한 간담계 질환 • 만성 간질환에서의 간기능 개선 • 단장증후군이나 염증성 장질환에서 소화불량	• 허가사항 범위 내에서 투여하는 경우 요양 급여 인정하며, 동 인정기준 이외에는 약값 전액을 환자가 부담토록 함. • 단, 간질환에 투여하는 경우, 투여 개시 시에 AST/ALT 60 이상(mL/IU) 1회, 또는 3개월 이상 AST/ALT 40~60인 경우에만 급여 적용
200 mg	1T, TID	• 담석증(콜레스테롤 담석증) • 원발 담즙 담관염의 간기능 개선 • 만성 C형 간염의 간기능 개선
300 mg	1T, TID	• 원발 담즙 담관염의 간기능 개선
	1T, BID 또는 QD	• 급격한 체중 감소를 겪은 비만 환자에서 담석 예방(1일, 300 mg 2회) • 위절제술을 시행한 위암 환자에서 담석 예방(1일, 300 mg 1회)	• 본인 부담으로 사용 가능.
* 경구용 간장용제는 이담제(UDCA만 이담제임)를 포함하여 총 2종까지만 인정. * 국내 간장용제 성분 : 리비디 또는 유앤디(BDD + UDCA), 레가론(milk thistle), 고덱스(BDD 외 기타 성분), * TID, ter in die; BID, bis in die; AST, aspartate transaminase; ALT, alanine transaminase, BBD, biphenyl dimethyl dicarboxylate)

⊙ UDCA 국내 급여기준

UDCA 급여기준은 간장용제(hepatotonics)에 대한 일반적인 고시가 적용되며, 내용은 다음과 같다.

1) 대상환자

1. 투여개시 시 aspartate transaminase (AST) 또는 alanine transaminase (ALT) 수치가 60 U/L 이상인 경우 또는 AST 또는 ALT 수치가 40~60 U/L인 경우는 3개월 이상 40 U/L 이상으로 지속되는 경우.투여 중 AST 또는 ALT 수치가 40 U/L 미만이라 할지라도 환자의 상태나 투여 소견에 따라 지속 투여 인정. 간암, 간경변 환자가 간염을 동반한 경우에도 동일한 기준을 적용한다.

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투여개시 시 aspartate transaminase (AST) 또는 alanine transaminase (ALT) 수치가 60 U/L 이상인 경우 또는 AST 또는 ALT 수치가 40~60 U/L인 경우는 3개월 이상 40 U/L 이상으로 지속되는 경우.

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투여 중 AST 또는 ALT 수치가 40 U/L 미만이라 할지라도 환자의 상태나 투여 소견에 따라 지속 투여 인정.

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간암, 간경변 환자가 간염을 동반한 경우에도 동일한 기준을 적용한다.

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2) 투여방법

1. 이담제를 포함하여 경구제 2종 이내 인정.B형간염 또는 C형간염 항바이러스제(인터페론 제제 포함)와 병용 투여 시 1종은 약값 전액을 환자가 부담하도록 한다.

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1.

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이담제를 포함하여 경구제 2종 이내 인정.

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B형간염 또는 C형간염 항바이러스제(인터페론 제제 포함)와 병용 투여 시 1종은 약값 전액을 환자가 부담하도록 한다.

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간장용제에는 UDCA, milk thistle, biphenyl dimethyl dicarboxylate (BDD) 계열 등이 있다. 병용 치료는 UDCA와 milk thistle 혹은 BDD 둘 중 하나만 인정된다. 즉, UDCA와 milk thistle 혹은 UDCA와 BDD의 병용 투여는 가능하나, 셋 모두를 투여하거나, milk thistle과 BDD의 병용은 인정되지 않는다.

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만성 B형 간염 및 C형 간염 모두에서 UDCA는 간수치 호전의 효과가 있었기 때문에 급여 대상이 될 수 있으나, 항바이러스제와 UDCA를 동시 투약할 경우에는 1종에 대해서는 환자가 전액 약값을 부담해야 한다.

요약

UDCA (우루사)는 쓸개즙 성분의 하나로 특별히 곰과 관련된 것은 아니며, 간을 회복시켜주는 것처럼 광고되고 있지만 사실이라고 하기는 어렵다. UDCA는 이담제(담즙의 분비와 배설을 촉진시키는 약)로서 쓸개즙 분비를 촉진시켜서 간내 독소를 빠르게 배출시키는 작용이 있지만 피로회복과는 관계가 없다.

식품의약품안전처의 의약품 평가에서 UDCA는 간기능 장애에 의한 육체 피로, 전신 권태에 효과가 있다고 하였다. 그러나 간질환이 매우 진행한 경우가 아니면, 간기능 장애에 의한 증상이기보다는 다른 원인이나 정신적 피로감에 의한 경우를 감별해야 할 필요가 있다.

간과 음주는 불가분한 관계인데, 간에서 술(에탄올)을 분해시키는 과정은 에탄올 분해효소에 의한 것으로 UDCA와는 관계가 없고, 과음하지 않는 것이 중요하다. 따라서 간에 별 문제가 없는 일반인이 음주 후 간의 피로를 막기 위해 복용하는 것은 별 의미가 없다.

간질환은 그 원인을 파악하여 치료하는 것이 중요하다. 과거 B형 간염이나 C형 간염과 같은 만성 바이러스성 간질환에 대한 특이 치료제가 개발되지 않았던 시절에는 UDCA를 사용하기도 하였으나, 현재는 효과가 우수한 항바이러스제가 개발되어 있어서 UDCA의 추가적인 사용은 별 도움이 안된다.

UDCA의 치료 효과가 확실하게 정립된 질환은 원발성 담즙성 담관염(PBC)이 유일하며, 임신 중 간내 담즙 정체(ICP)에서 증상 완화제로 사용해 볼 수 있으나, 임신 안전성이 확립되지는 않았다. 담석크기가 작고 갯수가 적은 초기 담석증 환자들에게 제한적으로 사용되지만, 효과는 그렇게 기대할만한 정도는 아니다.