A. 개요
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Orientia tsutsugamushi에 의해 유발된 진드기 매개 전염병
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보고된 사례 중 2/3는 농부. 약 80%가 여름과 가을(7~11월)에 발생
⇒ 대부분 농촌 지역에서 발생
⇒ 매개체: 진드기.
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잠복기 : 일반적으로 감염된 진드기에 물린 후 7-10일 후에 급성 열성 질환 발생
※ 과거력 상으로 성묘를 다녀왔거나, 추수일을 했다는 등의 특이점을 발견할 수 있음.
B. 임상증상 및 진단
B1. 임상 증상
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두통, 식욕부진, 권태감으로 서서히 시작되거나 오한과 발열로 갑자기 시작될 수 있음.
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severity 다양함 (mild & self-limiting ~ fatal)
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잠복기 : 1-3주（ 보통 8-40일）
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Sx & signs - 고열과 가피（eschar）가 특징
(1) 발진
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발병 3-7일에 간지럽지 않은 홍반성 구진성 발진이 몸통에서 시작하여 상하지로 퍼짐
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발진은 직경 3~5 mm의 홍반성 반점으로 경계가 비교적 명확하며, 서로 합쳐지는 경향은 없음
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눌러보면 붉은 색이 쉽게 없어지므로 자반 같은 출혈성 병변과 구별됨
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발진은 손바닥과 발바닥을 제외한 상, 하지와 체간에 주로 발생하고, 1-2주 정도 지나면 소실
(2) 가피(eschar)
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진드기에 물린 부위에 직경 5-20 mm가량의 가피가 형성 ⇒ 진단에 가장 중요한 임상 소견
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50-90％의 환자에서 유충 (Chigger)이 물은 부위에 발생
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털 진드기에 물린 자리는 초기 구진에서 수포, 궤양을 거쳐 검은색 가피로 덮이고
가피 주변은 붉은색 홍반으로 둘러싸이는데 증상이 나타날 때쯤이면 전형적인 가피가 형성
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가피는 우리나라 쯔쯔가무시병 환자의 약 50-93%에서 관찰되며, 팬티 속, 겨드랑이, 오금 등 피부가 겹치고 습한 부위에 자주 생김
⇒ 배꼽, 귓바퀴 뒤, 항문 주위, 머릿속 등 찾기 어려운 곳에 숨어있는 가피도 있으므로 철저한 신체검사가 필요
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bite - papule구진 → vesicle수포 → pustule농포 → ulcer궤양 → eschar가피 순서로 진행되며，
대개 pustule농포에서 ulcer궤양로 이행되는 시기에 발병
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신체의 후면보다는 전면에 많고, 남녀 간에도 다소 차이
남자의 경우에는 주로 배꼽 하방 전후 30cm 이내의 부위에서 확인
여자는 배꼽 상방 전 흉부, 배꼽 하방 전후 30cm 이내 부위 등의 순으로 확인
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가피는 가을철 열성질환으로 임상양상이 비슷한 신증후출혈열, 렙토스피라병 발병 초기 쯔쯔가무시병을 감별 진단하는 데 결정적인 도움이 됨
(3) 발열
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첫째 주 동안 40도에 가까운 고열이 나면서 두통과 결막충혈이 흔히 동반
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고열, 두통, 결막충혈, 발진은 신증후출혈열, 렙토스피라병 등에서도 나타나는 증상
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1주일 동안 점진적으로 증가 (2주 동안 고열 지속 후 해열）
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relative bradycardia 동반 흔함 （정의： 체온 1도 상승마다 HR 10 bpm 미만으로 상승）
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결막충혈（conjunctival injection), 근육통, 기침, N/V/D, 복통, 인후염 등도 동반 가능
(4) 그 외 증상
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가장 흔한 증상은 발열과 오한, 두통, 근육통, 전신쇠약감 등으로 거의 모든 환자에서 나타남
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그 외 관절통, 인후통, 기침, 오심과 구토, 복통, 가슴답답함, 의식변화, 전신 경련 등이 발생가능
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painful lymphadenopathy (localized - generalized), splenomegaly
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기타／합병증 ; 간기능이상 (46'-92%), 신기능이상 (15-40%), meningitis/encephalitis (10-70%),
interstitial pneumonia, pulmonary edema, ARDS, AV block, Cl-IF, myocarditis, DIG ...
B2. 진단
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임상증상 + 역학적 연관성 + 혈액검사를 통해 초기에 추정 진단을 내림
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중증 환자의 대부분은 혈소판 감소증
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간효소, 빌리루빈, 크레아티닌의 상승
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백혈구 감소증이나 백혈구 증가증이 발생할 수 있지만 대부분 백혈구 수치가 정상
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발진이나 가피가 동반되지 않은 경우도 종종 있으므로 임상증상만으로 쯔쯔가무시병을 진단하기 어려울 수 있습니다. 이때는 혈청학적 진단 방법, 유전자 검출법이나 배양법으로 확진
(1) 혈청학적 (Ab) 검사
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간접면역형광검사법, 피동혈구응집법, 효소면역측정법 등을 이용하여 항체를 검출하는 방법
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발병 1, 2주 이후에 항체가 형성되는 경우가 많으므로, 대개 유행 계절, 역학적 특성과 특징적인 임상 증상 등으로 진단.
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실제로 혈청검사는 치료 종료 후 진단을 확인하는 데 이용되므로 임상적 유용성이 낮음.
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간접 형광 항체(IFA) 검사: 최소 14일 간격으로 채취한 한 쌍의 샘플에서 역가의 최소 4배 증가 or 단일 측정시 일반적인 컷오프 역가는 1:50(범위 1:10 ~ 1:400)
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대개 발병 2주 이후에나 진단이 가능（ → 임상적으로 진단하고 경험적 치료를 시작함）
· weul-Felix test ; 쉽고 간단하지만 , sensitivity & specificity가 낮아 현재는 거의 안 쓰임
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Proteus vulgaris의 OX19, OX2와 P. mirabilis의 OXK 균주를 항원으로 응집（교차）반 응
OX19, OX2 (+) : spotted fever
OX19 (+) : epidemic & endemic typhus
OXK (+) : scrub typhus
...모두 음성 : Brill-Zinsser dz., rickettsial pox, Q fever, trench fever
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공통 항원을 이용하므로 , 개개의 Rickettsia 감염을 구별할 수 없음
indirect immunofluorescent antibody test (IFA) ; 현재 주로 사용됨！
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특이 항쳬를 검출（type-specific, 개개의 /?ickettsia 감염 진단 가능）
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약 2주 이상의 간격 동안 IgG Ab titer가 4배 이상 증가하면 진단 가능
· 기타 ; dot blot immunoassay dipstick (rapid test), ELISA, passive hernagglutination (HA) *
(2) 균 분리 (배양)
환자의 혈액에 존재하는 O. tsutsugamushi 균을 세포배양이나 쥐를 이용하여 분리할 수 있으나 진단에 수 주가 걸리고 민감도 또한 46.7%로 비교적 낮습니다. 진단 목적이 아니라 균을 분리하기 위해 많이 사용됩니다.
(3) 유전자 검사 (PCR)
환자의 혈액, 가피 혹은 림프 조직에서 핵산증폭검사(polymerase chain reaction assay)를 시행.
감염 초기에 빠른 진단이 가능
중합효소연쇄반응(PCR) 검사: 전문 연구 시설에서만 가능
(4) 조직 검사
쯔쯔가무시병의 특징적 병리소견은 림프조직구성 혈관염입니다. 감염 초기에 혈관내피세포가 손상되어 광범위한 혈관 장애를 일으키며, 혈장과 혈장 단백이 누출되고 육안적, 현미경학적 출혈이 일어납니다. 가피의 조직검사에서 혈관염으로 둘러싸인 피부의 괴사와 혈관 주위의 림프구, 대식세포가 관찰됩니다.
피부 생검: 병리학적 특징은 림프조직구성 혈관염
(5) 감별진단
말라리아나 장티푸스, 렙토스피라병, 신증후 출혈열, 뎅기열 등은 쯔쯔가무시병과 유사한 증상을 나타낼 수 있습니다. 또한 쯔쯔가무시병은 다른 리케차 질환과 비슷한 증상을 보이므로 감별진단이 필요합니다
C. 치료
C1. 치료 기간
중증이 아닐 때는 3일간 치료하기도 하나, 치료 기간이 짧을 경우 재발하는 경우도 있어 일반적으로 7일 치료가 권장됩니다. 약제는 뇌수막염 등 합병증이 있다면 증상 회복 시까지 투여할 수 있으나 아직까지 확실히 정해진 바는 없습니다. 치료 효과가 빨라 항생제를 투여하면 보통 48시간 이내에 열이 떨어집니다. 적절한 항생제 투여 후에도 고열이 지속된다면 말라리아나 뎅기열 등 다른 원인을 고려해보아야 합니다.
C2. 약제 종류
독시사이클린 3일 요법이 테트라사이클린(tetracycline) 7일 요법과 비슷한 치료를 보였고 재발이 없었다고 보고되었으며, 아지트로마이신(azythromycin) 500mg 단회 투여가 독시사이클린 200 mg 7일 요법과 동등한 효과를 보이고, 텔리스로마이신(telithromycin) 800 mg 5일 요법과 독시사이클린 200 mg 5일 요법이 효과가 동등하며 재발이 없었다고 보고된 바 있습니다.
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쯔쯔가무시병의 치료는 독시사이클린이 선택약제
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Doxycycline(독시사이클린, TOC) : 100mg oral or IV BID. 7~15일 (보통7일)
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Azithromycin: 독시사이클린 내성 균주가 발견된 지역에서 온 난치성 질환 환자에게 적합한 대체 치료법 (3일 투여. DOC와 효과 비슷. 임상부에서 Choice)
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TC/DC에 감수성이 낮은 경우 Azithromycin + Rifampin or DOC + Azithromycin
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예방
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단기간 쯔쯔가무시병 위험 지역에 노출되는 경우 예방적 화학요법으로 주 1회 독시사이클린(doxycycline) 200 mg을 투여합니다
C3. 임신 시 약제 사용
임신 1기와 2기 및 소아에서는 아지트로마이신 투여가 적절하리라 생각되나, 치료 실패나 재발이 보고된 바 있습니다. 이 경우 텔리스로마이신이나 리팜핀(rifampin) 등의 치료제를 고려해볼 수 있지만, 태아에서 안전성이 확인되지 않아 주의를 요합니다.
C4. 약제 내성균에 대한 처치
태국 북부 지역에서 독시사이클린과 클로람페니콜(chloramphenicol)에 내성을 보이는 O. tsutsugamushi 균이 분리되었고, 약제 내성균에 감염된 환자는 해열 및 임상 호전에 걸리는 시간이 유의하게 길다고 보고되었습니다.
독시사이클린에 내성을 보이는 환자가 많은 지역이라면 리팜핀 900 mg을 7일간 사용하는 방법이 추천됩니다. 이 방법은 독시사이클린에 비해 해열되는 시간이 짧고, 재발도 없는 것으로 보고되었습니다. 그러나 결핵 환자가 많은 우리나라에서 리팜핀을 일차 치료제로 쓸 경우 약제 내성 결핵이 증가할 수 있으므로 신중하게 결정해야 하며, 사용하기 전에 활동성 결핵이 없다는 것을 확인하는 것이 중요합니다.
한편 독시사이클린과 리팜핀을 같이 사용한 경우 오히려 효과가 줄어들기 때문에 두 약제를 병용하지 않아야 합니다.
대체 약제로 아지트로마이신, 클라리트로마이신(clarithromycin) 같은 마크로라이드(macrolide) 항생제 및 텔리스로마이신을 고려할 수 있습니다.
C5. 치료-비약물 치료
항균제 이외에도 중증의 쯔쯔가무시병에서 장기부전이 발생하면 인공호흡기나 혈액투석 등 지지요법이 필요한 경우가 많습니다.
D. 합병증
치료를 하지 않더라도 2주 이상 고열이 지속되다가 서서히 회복되는 경우가 많지만, 적절히 치료받지 않은 환자가 패혈성 쇼크, 호흡부전, 신부전, 의식저하 등의 합병증으로 사망하는 경우도 있습니다.
