A. Introduction
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항혈전치료 (anticoagulants, antiplatelets, and fibrinolytics)는 다음의 질환 치료를 위해 사용됨.
: STEMI, non-STEMI, UAP, DVT, PTE, TIA, stroke, 혈관폐색 예방 (Table 239-1 참조)
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항응고, 항혈소판 약제 모두 효과적으로 동맥 혈전형성을 예방하거나 치료한다
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항응고제가 항혈소판제보다 venous thromboembolism에 더 효과 있음.
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일반적으로 초기치료(7일~21일)와 유지치료로 구성됨
A1. 혈전증 초기치료 (발생직후)
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UFH, LMWH, Rivaroxaban, Apixaban 사용가능
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DOAC (direct oral anti-coagulant) 사용 시,
Rivaroxaban은 15 mg bid로 3주 사용
Apixaban 10 mg bid 7일 사용
A2. 유지치료
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초기 치료 (1주~3주) 후 long term tx.는 LMWH, Vit K antagonist (warfarin), DOAC 중 선택사용
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Cancer 환자는 LMWH이 치료선택 옵션, DOAC은 cancer에서는 데이터 불충분
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임산부는 Warfarin 금기
B. 경구 Anticoagulant
B1. 치료의 목적
(1) 이미 발생한 급성 혈전이 커지는 것을 막음
(2) 혈전에 의해 색전이 발생할 위험을 예방
(3) 위험환자에서 새로운 혈전 형성을 예방
B2. Warfarin
(1) 미국에서 가장 대중적으로 사용되는 경구항응고제
(2) Extrinsic coagulation cascade에서 vitamin K dependent cofactor 억제
(3) Dosing 용량은 INR에 의해 결정되며 대부분의 환자는 INR 2~3에서 유지
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용량 : 개인차가 크다.
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초기용량 5~10 mg 으로 시작하여 PT INR 추적관찰하면서 조절
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최소 3개월 투여, 그 이상 유지 시는 혈전재발 위험도에 따라 결정
(4) Warfarin 치료를 시작하고 full anticoagulation 에 도달하는데 3~4일 소요
(5) Warfarin 치료 초기에 protein C를 감소시켜 오히려 thrombogenesis를 유발 가능
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thorombosis로 인한 합병증 위험이 큰 환자의 첫 사용 전에는 비경구로 항혈전제를 투여해야 함
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초기에 Heparin과 같이 투여시작하고, 매일 PT를 측정하여 목표치에 도달하면 Heprain을 중단하고 Warfarin만 유지
(6) Teratogenicity 때문에 pregnancy 동안은 금기임
(7) protein C deficiency 환자에서 skin necrosis 발생 가능
(8) 다양한 약물 상호작용이 있을 수 있어, 와파린과 함께 복용 시 출혈을 유발할 수 있는 NSAIDs나 sulfa포함약물, macrolide, fluoroquinolone은 함께 복용하는 것을 피해야 함.
<Wafarin coagulopathy>
(1) 치료 접근
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와파린 중단
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vit. K 투여 (경구 or IV)
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FFP와 같은 혈액 응고제제를 투여하는 것
(2) Management of Wafarin induced coagulopathy
<DOAC>
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warfarin 달리 훨씬 짧은 onset과 반감기를 가지고 있기 때문에 bridging 요법이 필요하지 않음
오히려 heparin과 함께 사용할 때 bleeding의 risk 가 증가.
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비판막성 심방세동 환자들을 대상으로 시행한 여러 RCT에서 warfarin에 비해 noac의 우월한 안정성
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2015년 보험급여가 인정된 후 부터 국내 doac 사용이 빠르게 증가하는 추세
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Doac이 와파린 보다 뇌출혈의 발생위험을 크게 줄이지만 위장관 출혈의 위험은 오히려 더 높이는 것으로 알려져 있어 DOAC 사용 또한 여전히 주의가 필요
B3. Direct thrombin (IIa) inhibitor
(1) Dabigatran (Pradaxa
)
1.
적응 : DVT/PTE 발생 직후에는 근거부족, 1주간의 LMWH/UFH 사용 이후 사용
2.
용량
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치료용량 및 예방용량 : 150 mg bid
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CCr < 30 mL/min : 투약이 권장되지 않음,
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PPI 복용 시 흡수가 30% 감소됨
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LC - Child B 까지는 써볼 수 있음
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최소 5일간의 비경구 항응고제 사용 후 투여해야 함.
3.
Thrombin의 reversible inhibitor로서 A. fib등에서 wafarin보다 안전함.
4.
약물 상호작용에 의한 부작용 적음
5.
PT와 aPTT로는 dabigatran의 활성도를 측정할 수 없으며, normal thrombin time이 보이는
경우 심각한 dabigatran의 혈액응고장애상황은 exclude가능함.
1.
조절 필요 시 해독제로 idarucizumab (Praxbind)을 사용 가능
B4. Factor Xa inhibitor
위절제술 or Roux-en-Y gastric bypass 시술자는 apixaban 우선 고려
short bowel 환자에서는 ribaroxaban 이나 edoxaban 고려
colectomy 환자에서는 apixaban제외한 다른 DOACs 선택
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Venous thromboembolism등에서 stroke risk나 systemic embolism 예방을 위해 사용.
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보통 약물 중단 24시간이면 reversal에 충분함
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Coagulant FXa (recombinant), inactivated (andexanet alfa)를 심각한 혈액응고장애 시 해독제로 사용
(1) Rivaroxaban (Xarelto)
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적응증 : 하지 정형외과 수술(예방적 사용), 비판막성 심실세동, DVT
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경구약제, 고정용량, 별도 모니터링 불필요
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치료용량 : 초기 3주간 15mg bid --> 20 mg once daily
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예방용량 : 20 mg once daily
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CCr < 30 mL/min 시 투약권장 안 됨.
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Child A 보다 심한 간기능 저하 시 권장 안됨.
(2) Apixaban (Eliquis)
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적응증 : 하지 정형외과 수술(예방적 사용), 비판막성 심실세동, DVT
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경구약제, 고정용량, 별도 모니터링 불필요
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치료용량 : 초기 1주간 10mg bid --> 5 mg bid
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예방용량 : 2.5 mg bid
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경증~중등증 신장애 : 용량 조절 불필요. 중증 신장애 : 주의 사용
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나이 > 80세 또는 체중 < 60kg 면서 Cr >1.5 mg/dL인 경우 : 2.5 mg bid
(3) Edoxaban (Lixiana)
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적응증 : 비판막성 심실세동, DVT
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경구약제, 고정용량, 별도 모니터링 불필요
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치료용량 : 1일 1회 30 mg (체중 60 kg 이하), 1일 1회 60 mg (체중 60 kg 초과)
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최소 5일간의 비경구 항응고제 사용 후 투여해야 함
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CCr < 15 mL/min 및 신장투석환자 : 투여금기
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중증 간장애 환자 : 투여금기
C. UFH (unfractionated Heparin)
C1. Dose
(1) A-line 용 : N/S 500 + Heparin 25,000 IU/V X 0.08
(2) Bolus (60~80 IU/kg) : Heparin 5,000 IU = Heparin 25,000 IU/V X 0.2
(3) Continuous infusion (18 U/kg/hr)
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5 DW 500 mL + Heparin 25,000 IU/V X 0.8 (40 IU/mL)
20 cc/hr --> 800 IU/hr
C2. Dose adjustment : 6시간마다
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aPTT < 35 sec : 80 IU IV bolus, 주입속도 4 IU/Kg/hr 상승
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aPTT 36~45 sec : 40 IU IV bolus, 주입속도 2 IU/Kg/hr 상승
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aPTT 46~70 sec : 유지
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aPTT 71~90 sec : 주입속도 2 IU/Kg/hr 감소
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aPTT >91 sec : 주입 1시간 중지 후 3 IU/Kg/hr 감소
C3. Heparin 사용의 complication
(1) Bleeding
•
해독제로 protamine 쓸 수 있으나 부작용 가능성 있음
(2) Heparin induced thrombocytopenia
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발생 시 헤파린 투여 중지 / protamine은 효과 없음 / platelet 수혈은 적응증 되지 않음
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끊은 지 약 4~6일 후 정상화됨
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끊은 기간 동안에는 Anticoagulation with a non-heparin anticoagulant가 추천
(danaparoid, lepirudin, fondaparinux, or bivalirudin)
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LMWH은 SC로도 사용할 수 있고, 다양한 장점이 있어 UFH보다 좋으나 신장 배설되므로
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UFH보다 bleeding risk는 낮으나 renal Ds 있는 경우 오히려 높음.
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Heparin, LMWH 은 임신 중 사용 가능
D1. 용량
(1) Enoxaparin (Cnoxane 60 mg/0.6 mL)
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치료용량 - 1mg/kg bid or 1.5 mg/kg once daily
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예방용량 - 40 mg or 1mg/kg once daily
(2) Dalteparin (Fragmin)
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치료용량 - 200 IU/kg/day (1개월) --> 150 IU/kg/day (5개월)
•
예방용량 - 2,500 IU ~ 5,000 IU/day
•
CCr < 30 mL/min : factor Xa activity monitoring 필요함
D2. 용량을 확인할 필요가 있을 경우 : anti-Xa activity 측정
E. Antiplatelet agents
E1. Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidine
(1) Aspirin
•
Irreversible cyclooxygenase inhibitor
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ACS 때 162~325mg
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GI trouble 있으며, 위장관 출혈 시 금기, 단 심근경색 시에는 사용 가능
•
NSAIDs가 aspirin의 efficacy를 줄일 수 있어 사용 시 주의해야 함
(2) Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor, Ticlopidine
•
Adenosine receptor를 ineffective 하게 만들어 platelet activation을 억제함,
E2. Phosphodiesterase inhibitor (dipyridamole)
(1) Cilostazole
: Aspirin과 함께 사용하여 stroke나 TIA를 예방할수 있는 약물로 현재 권고 중
E3. Glycoprotein IIB/IIIA antagonists (Abiciximab, Eptifibatide, Tirofiban)
(1) Platelet aggregation에서 fibrinogen의 binding을 막아서 효과를 낸다
(2) Bleeding risk는 높이나 ICH의 risk는 높이지 않음.
F. Fibrinolytics
F1. Streptokinase, Anistreplase, (1세대) Alteplase/tPA(2세대) reteplase, tenecteplase(3세대)
•
Plasminogen을 plasmin으로 전환하여 fibrin을 thrombus로 분해함
•
Complication : ICH, hypotension, anaphylaxis
•
General contraindications to Fibrinolytic therapy
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대량 출혈로 위험한 경우에는 empiric coagulation factor replacement with fibrinogen Concentrate(human) and/or fresh frozen plasma 사용
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출혈 지속 시에는 antifibrinolytic agent도 사용
(1) 치명적 PTE : Vascular collapse, RV failure 시
(2) 15 mg IV bolus 이후 2시간 동안 85 mg 지속 주입
•
Infusion 시 Heparin 은 중단
G. Antifibrinolytics agents
1.
Inhibit the enzymatic degradation of fibrin by plasmin
2.
Emergent conditions where antifibrinolytic agents have been used
3.
Complication으로 DVT, PTE, limb ischemia, 등 발생 가능,
G. IVC filter
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항응고치료의 절대적 금기증인 경우 : 출혈 등
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적절한 항응고 치료에도 불구하고 반복되는 VTE
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혈전위험이 떨어지면 제거할 수 있는 제품을 사용
F. Embolectomy
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항응고제 사용 금기이거나 급성악화 및 불안정 환자
G. 임신 시 PTE
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V/Q scan은 태아에 미치는 영향이 경미하므로 빠른 결정 요구됨
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1st Doppler Legs
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2nd Perfusion scan : Doppler US가 정상이면 시행한다.
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N/S 정주 및 조영제 빠른제거 위해 Foley 삽입
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Ventilation scan : Perfusion scan이 비정상이면 시행
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치료 : Heprain protocol 따라 사용. Warfarin 금기
