T229. Hyperthyroidism and thyroid storm

A. Introduction and epidemiology

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Thyroid hormone : Thyroxine (T4), Triiodothyronine (T3) 
: 혈액으로 유리될 때 T4 : T3 = 10 : 1 의 비율로 release 됨.
: 말초에서 T4 (반감기 7일)가 활성 T3 (반감기 1일)로 바뀌고 활성 T3는 T4보다 3~4배 더 potent

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Hyperthyroidism
: 체내 갑상선 호르몬의 과잉으로 일어나는 징후 및 증상의 신드롬
: ‘thyrotoxicosis’와 같은 의미로 사용되는 용어임.

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Thyroid storm
: Hyperthyroidism의 extreme manifestation 상태.
: Acute, severe, life-threatening hypermetabolic state
: 갑상선 호르몬의 과다 분비에 의한 adrenergic hyperactivity 또는 증가된 말초 반응에 의해 발생
: m/c : Graves’ disease (85%, TSH 수용체 Ab 때문에 과도한 합성, 분비가 자극됨)

B. Hyperthyroidism

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일차성 : 갑상선 자체의 문제나, 외부요인 (약물 등)으로 인해 갑상선 호르몬 과분비  (Table 229-2)

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이차성 : TSH (pituitary gland), TRH (hypothalamus) 문제 (Table 229-1)

B1. Clinical features

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단순히 전신 기력저하나 피로감만 호소할 수도 있다.

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더위잘탐. 발한, 발열, 체중이 잘 안 늠 (잘 먹는데도), 초조, 감정적 lability, 심계항진, 설사, 탈모 (Table 229-3) 등의 증상 발생

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hyperthyrodism의 병력 이 있으면 치료여부나 약물의 순응도를 확인해야 함

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Exophthalmos는 질병의 진행정도와 같이 나타나지는 않음

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모든 갑상샘기능항진에서 goiter가 나타나지는 않는다. (goiter 있다고 모두 항진증인 것도 아니다)

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갑상샘 압통은 아급성 감상선염과 같은 염증이 있는 경우는 있을 수 있다

B2. Laboratory testing

(1) TSH

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일차성 : Negative feedback으로 인해 TSH 낮음. 하지만 낮다고 무조건 진단되진 않음

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이차성 : Pituitary의 과생성으로 인해 TSH 상승

(2) free T4, free T3

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낮은 TSH + 높은 free T4로 일차성 항진증을 확진.

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높은 TSH + 높은 free T4 : 이차성 항진증

(3) Total T4, T3

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대부분의 갑상샘 호르몬은 protein bounding 상태이므로 주로 bounding된 호르몬 수치 측정

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Thyroid storm 시 total T3, T4는 상승하지 않을 수도 있음

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Protein bounding에 영향 주는 컨디션에 따라 결과 값에 영향받음 

(4) Thyroid Antibody Titers

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Thyroid-stimulating Ab가 Graves'병에서 상승. 이 수치가 진단에 도움

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TSI (TSH recetptor Ab)

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Anti thyroglobulin Ab

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Anti thyroperoxidase Ab 

B3. Thyrodi Scan

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Thyroid scan (Tc-99m)

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Thyroid uptake (Tc-99m)
· 정상치 : 5∼3O% （갑상선 기능과 비례） ★ 

B4. 합병증 없는 갑상선 기능 항진증의 치료

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합병증 없는 갑상선 기능 항진증 환자의 추가 평가, 치료 및 거취결정은 나이, 동반질환, 질병 중증도 및 근본 원인에 따라 다름. 대개 OPD 추적진료 가능함.

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내분비 의사 외래 진료 → 갑상선 sonogram, radioiodine scan

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도플러 갑상선 초음파 검사 : 갑상선 크기, 혈관성 및 결절 존재 평가. 일반적으로, 과도한 호르몬을 분비하는 갑상선은 커진다. 그러나, 아급성 산후 갑상선염, silent thyroiditis, 또는 exogenous cause 항진증인 경우  갑상선 비대는 없다. 

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요오드-131을 이용한 핵의학 영상은 약제 투여 후 1~2시간 만에 방사성 요오드의 흡수가 크게 증가.

C. Thyroid storm

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갑상선항진증이 있던 환자에서 임상적으로 진단함. 진단이나 치료 위해 검사 결과를 기다리지 말 것

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Thyroid storm이 있는지 결정하는 데에는 이하의 main system에 집중!
: Thermoregulatory system (체온 상승)
: Cardiovascular system (Tachycardia to atrial fibrillation, CHF)
: CNS (Agitation ~ Seizure)
: GI-hepatic system (Nausea to vomiting, jaundice)

C1. Pathophysiology

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Not clear 하지만 thyroid hormone 분비 증가 또는 receptor sensitivity의 증가와 연관

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증상의 대부분은 adrenergic hyperactivity와 관련

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Thyroid storm에서는 uncomplicated hyperthyroidism보다 상대적으로 free thyroid hormone이 더 높다.

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Thyroid storm 동안, 감염, 스트레스, 근경색 또는 외상과 같은 precipitants는 갑상선 호르몬을 결합 부위에서 해방시키거나 수용체 민감성을 증가시킴으로써 갑상선 호르몬의 효과를 증가시킨다.

C2. Precipitants of thyroid storm

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Precipitant of thyroid storm (Table 229-4) 

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갑상선 기능 항진증에 대한 방사성 요오드 치료를 받는 일부 환자의 경우, 갑상선 폭풍은 항갑상선 약물의 추출, 손상된 갑상선 여포에서 갑상선 호르몬의 방출 또는 방사성 요오드 자체의 영향으로 인해 치료 후 아이러니하게도 발생할 수 있다.

C3. Clinical features of thyroid storm

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기존 hyperthyroidism의 증상 외 추가증상이 나타남 (Figure 229-1) 

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두근거림, 빈맥, 호흡곤란이 흔하다. pleuropericardial rub이 들릴 수 있음

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갑상선 호르몬이 심장에 미치는 직접적인 inotropic / chronotropic effect : SV, contractility, CO 증가

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심근 수축력 증가로 SBP 상승 

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높은 CO과 말초 혈관 저항 감소로 인해 Pulse pressure widening. 

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A-fib은 10%에서 35%로 발생

(1) Burch and Wartofsky Point Scale (BWPS) Table 229-5

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practical하고 민감도는 높으나, 특이도가 낮다

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Score of ≥45: highly suggestive of thyroid storm. 
Score of 25–44: suggestive of impending storm. 
Score of <25: unlikely to represent thyroid storm.

(2) 일본 갑상선학회 TS1, TS2 진단기준

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BWPS보다 민감도가 떨어지는 듯.

(3) Thyroid storm과 감별해야 할 주요 질병

C4. Laboratory testing, imaging and ecg

(1) Lab

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UPT를 제외하고는 검사결과 기대라지 말고 의심되면 바로 치료 시작 

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CBC : typical 하게 Leukocytosis with shift to left 보임 

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Hyperglycemia 경향 보임 : catecholamine 으로 인한 인슐린 분비억제, 글리코겐분해증가, 장에서의 포도당 흡수 빨라짐으로 인해

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Mild hypercalcemia, ALP 증가 : bone reabsorption 증가로 인해

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Live enzyme 증가 (PTU 투여 시에도 약간 상승 가능)

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Cortisol 증가. (Cortisol 낮다면 AI 동반의심)

(2) image

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다른 질병 감별 위해 필수

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심초음파 : typically show tachycardia, enhanced LV contractility, and a dilated IVC in the presence of high-output cardiac failure.

(3) EKG

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40% 정도에서 S.Tachycardia 

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A-Fib 은 10~35% 정도에서 발생. 구조적 심장이상 및 60세 이상 시 더 자주 발생

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VPC, AV block, APC, A-flutter 보일 수 있음.

D. 갑상선폭풍의 치료★

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치료의 순서는 굉장히 중요함. 치료 전 가임기 여성은 반드시 임신 검사 확인 필요함.
* 임부이거나 모유수유 중인 산모는 협진

(1) 치료 목표

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Supportive care

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Inhibition of peripheral adrenergic effects

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Inhibition of new hormone synthesis

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Inhibition of thyroid hormone release

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Preventing peripheral conversion of T4 to T3

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Preventing free thyroid hormone reabsorption

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Treating the precipitant

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Definitive care

D1. 지지적 치료

(1) 일반

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산소투여, 심전도 감시 부착

(2) Fever control

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아이스팩, 쿨링담요, AAP (325~640 mg q 4~6hr) 

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아스피린 이나 다른 NSAIDs는 T4를 결합단백에서 유리시켜 증상을 악화시킬 수 있어 금기. 

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Cooling blanket, fans, ice packs, ice lavage 병행 

(3) 탈수에 대한 수액보충

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glucose level 낮으면 Glycogen 부족을 보충하기 위해 5DS 나 10% DW 수액 사용 

(4) Nutrition

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Glucose, Multivitamin, Thiamine, Including folate

(6) 악화인자 제거, 원인인자 찾기

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감염이 가장 흔한 유발인자이므로 이에 대하여 주의깊게 살펴보아야 한다. 

(7) Shivering 조절 : meperidine 과 Chlorpromazine IV

(8) Parenteral vitamin supplements (예: vitamin B-complex)

(9) Miscellaneous

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Lorazepam or diazepam as anxiolytic and to decrease central sympathetic outflow

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Cholestyramine (blocks enterohepatic recirculation of thyroid hormone), 1–4 g PO twice daily for severe or refractory thyrotoxicosis

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수액의 공급만으로 회복되지 않는 쇼크는 승압제를 사용하나 이 경우 예후는 극히 나쁨

D2. 말초 아드레날린 효과 억제

: high-ouput HF 위험이 있는 hyperadrenegic 상태이므로, afterload와 HR 줄이기 위해 beta blocker 투여가 필요함.

(1) Propranolol

: non-selective 베타 차단제로, 말초에서 T4→T3 전환을 차단하므로 esmolol보다 유리하다. 그러나 최근 연구에 따르면, 심한 storm 시에는 이미 전환이 감소한 상태라고 한다.

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IV 투여
: 1~2 mg IV bolus 후 10~15분 마다 반복 → V/S 관찰하며 목표 달성시까지 (증상호전, 맥박저하)
: 0.5~1 mg IV over 10 min 후 수 시간 간격으로 용량조절하여 1~2 mg 까지 증량

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PO 투여 (Tepra tab 40mg)  - Toxicity 가 낮은 경우 
: 보통 20~120 mg 으로 투여 시작, 160~320 mg/day 를 나누어 투여 
: 60~120 mg 씩 6시간 간격으로 경우투여 하거나
: 60~80 mg 씩 4시간마다 투여  

(2) Esmolol

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Loading dose : 250~500mcg/kg IV, then Continuous : 50~100 mcg/kg/min

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short acting β-blocker가 적절하다

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경구 bisoprolol 도 사용가능함.

(3) Reserpine

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1 mg 시험 투여 후 2.5-5.0 mg IM every 4~6 hr

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교감 신경 말단과 CNS의 카테콜라민 저장소를 고갈시키는 알칼로이드 물질
→ CNS 억제 효과 나타날 수 있음 

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β-blocker가 contraindication일 때

(5) Guanethidine

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카테콜라민 방출 억제제

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30~40mg PO every 6hr

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β-blocker가 contraindication일 시

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혈압저하 부작용 있어 CHF 나 저혈압, Cardiogenic shock 시 사용금기

D3. 새로운 갑상샘 호르몬 합성 억제

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항갑상선제는 경구로만 투여할 수 있으므로 의식이 나쁜 경우는 위에 삽관하여 투여한다. 

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Thioamide (methimazol, PTU)는 Iodine에 대한 iodide의 organification과 trapping을 방지하고 iodotyrosine의 coupling을 억제함으로써 갑상선 호르몬의 합성을 억제한다.

(1) Methimazole

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원내약제 : Methimazole 5mg/Tab 

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20mg q 6hr PO, max 60~80mg

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FDA category D. 임신 1분기 때 특히 teratogenic

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PO, NG, PR 모두 같은 용량으로 투여 가능

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성인: 경증 15mg/day, 중등도 30-40mg/day, 중증 60mg/day, 1일 3회 분복. 
         유지량은 5-15mg/day, 1-2회 분복.
소아: 0.4mg/kg/day, 1일 3회 분복. 유지량으로 초기량의 반량.

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MMI를 투여하는 경우는 100 mg의 부하용량을 투여한 후 20 mg 을 매 4시간마다 투여한다.

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호르몬 정상화에 수 일 정도 소요됨

(2) PTU

: 갑상선 밖에서는 PTU만이 T4→T3 전환 억제가 가능함

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원내약제 : Antiroid 50mg/Tab 

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Loading dose : 500~1000mg PO

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F/U dose: 250mg every 4hr

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말초에서 T4 → T3 전환 막는 효과 (이미 만들어진 T4 의 분비에는 영향이 없다)

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간독성  때문에 FDA에서 Methimazole을 우선권장.

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다른 문헌에서는 초기에는 독성 잘 안 나타나서 PTU 권장하기도

◦

임신 1기에서만 teratogenicity 때문에 PTU를 1st choice로 권고하고 2~3기에는 MTZ 

◦

LFT이 정상 3배 이상 도달 시, PTU 사용 후 LFT 상승 보일 시 PTU 중단

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PO, NG, PR 모두 같은 용량으로 투여 가능

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성인: 초기량 1일 100-300mg/day을 3-4회 분복, 중증에는 1일 400-600mg까지 투여. 갑상선기능항진증 소실시 1-4주간 점진적으로 감량하여 유지량 25-100mg/day을 1-2회 분복. 

◦

소아: 초기량: 5-9세 100-200mg/day, 10-14세 200-300mg/day을 2-4회 분복. 갑상선기능항진증 소실시 1-4주간 점진적으로 감량하여 유지량 50-100mg/day을 1-2회 분복. 기타 자세한 사항은 제품설명서 참조.

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900 ~ 1200 mg PO (첫 날) → 300 mg/day 3~6주 간 

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100 mg의 PTU Lpoading 후 매일 600～1200 mg의 PTU를 100～200 mg 로 분할 q 4 hr 

D4. 갑상샘호르몬 방출억제

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Iodine Lugol solution, Potassium iodide, ipodate (Oragrafin), Lithium carbonate 

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항갑상선제의 투여를 시작하고 1～2시간 후 투여 (먼저 투여하면 중독증 악화)

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PTU나 Methimazole은 Thyroid Gland에서 Thyroid hormone의 synthesis를 억제함.
Thyroid hormone의 생합성이 억제된다 하더라도, Thyroid Gland 안에 저장되어 있던 Thyroid hormone이 분비될 수 있는데 Iodine은 이를 억제해 주는 역할을 함.
Iodinea을 Thyroid gland가 활성화되어 있을 때 주면 전반적인 Thyroid hormone의 분비가 억제되고, 이는 negative feedback 작용으로 Thyroid 생합성을 증가시킬 수 있다.

(1) Iodine solution

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투여금기
: Iodine 에 과민증, iodine overload, iodine 유발성 / amiodarone 유발성 갑상샘 항진증

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Lugol solution 

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이미 생성되어 갑상선에 저장된 호르몬 분비의 억제효과 

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Lugol solution (8 mg/drop) : 8~10 방울 6 시간마다 경구 투여

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Oragrafin (ipodate 함유한 Iodinated radiocontrast dye)

◦

0.5~3g/day PO 

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Telepaque (IV iopanoic acid) 

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첫 24시간동안 1g 을 8시간마다 IV  → 500 mg bid 

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Saturated solution of potassium iodide

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SSKI (50 mg iodide/drop), 1–2 drops PO or PR tid

◦

원내약제 : Gemstein solution 10ml/V  0.2 mL를 물이나 우유에 희석하여 1일 3회 6일간 복용

(2) Iodine 투여금기인 경우 대체약제

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Potassium Perchlorate - iodine의 thyroid uptake 차단

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0.5g / day 

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주로 amiodarone 유발성 항진증에 사용

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부작용 : aplastic anemia, nephrotic syndrome

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Lithium carbonate

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심한 storm일 때, PTU나 methimazole과 같이 사용가능

◦

갑상샘에서 호르몬 방출 억제, 생합성 억제 

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300 mg PO 8시간마다

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리튬 중독 피하기 위해 매일 리튬농도 측정 - 0.6~1.0 mEq/L 혈중농도 유지

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최기형 효과 있어 임신 시 투여불가

D5. 말초에서 T4 → T3 전환 차단

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PTU, propranolol, glucocorticoid에 의해 차단됨 (PTU, propranolol의 효과는 미미함)
→ Hydrocortisone 또는 Dexa4methasone과 같은 Glucocorticoid가 치료에 필수적
→ glucocorticoid 는 저혈압 있는 심한 storm에서 AI가 동반되어 있을 수 있어, 필수적으로 투여한다.

(1) Hydrocortisone (Cortisolu 100mg/V)

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hydrocortisone 300mg IV 후 8시간 간격으로 100 mg IV 을 stable 해질 때 까지 투여

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Hydrocortisone sodium succinate – Cortisolu 100mg/V 또는 250~500 mg

(2) Dexamethasone (Dexamethasone 5mg/A)

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2-4 mg IV every 6hr

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Dexamethasone disodium phosphate – Dexamethasone disodium 5mg/A

D6. 갑상샘호르몬 재흡수억제 / 제거

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갑상선 호르몬은 주로 간에서 대사되며, 그곳에서 글루쿠로니드와 황산염과 결합된다. 이 접합 산물은 담즙에서 배설된다. 자유 호르몬은 장에서 방출되고 재흡수된다 (enterohepatic circulation)
갑상선독증 상태에서는 갑상선 호르몬의 enterohepatic circulation이 증가한다. 
콜레스티라민은 장에서 갑상선 호르몬의 재흡수를 감소시키는 음이온 교환 수지이다. 

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Methimazol 또는 PTU와 결합된 콜레스티라민은 Thioamide 단독 치료보다 갑상선 호르몬 수치가 더 빠르게 감소.

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Cholestyramine 4g q 6hr 

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Plasmaperesis, Charcoal hemoperfusion, resin hemoperfusion, plasma exchange
: 전통적인 치료 조치에 잘 반응하지 않는 갑상선 폭풍 환자의 갑상선 호르몬 수치를 빠르게 줄이는 데 효과적으로 사용될 수 있다.

D7. Treat precipitating event

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Thyroid Storm을 유발시키는 원인에 대한 교정이 필요함
: Infection, MI, DKA, pulmonary embolism 등에 대한 교정이 필요

D8. Definitive Treatment

: Radioactive Iodine ablation therapy or Surgery