T67. Tuberculosis

A. Introduction and epidemiology

결핵은 감염병중 두 번째로 높은 사망유발원인, HIV환자에서의 주요사망원인이다.

지난 20년간 치료에도 불구하고 약물내성과 HIV coinfection은 전 세계적 문제

지속적인 관리와 예방이 필요하며 이는 고위험군의 인지와 치료가 필요함

혈액, 림프절, 직접 접촉을 통해 퍼짐

Lung의 apex, upper lobe의 posterior segment, renal cortex, meninges, long bone의

epiphyses, vertebrae 등의 high oxygen이 있는 곳에서 생존 및 잠복

잠복기 동안에는 skin test에서만 나타나며 노출 1-2개월 후부터 양성반응

(1-13%가 active dz로 발현, children, HIV 같은 high risk 에서는 20%까지)

B. Pathophysiology

•

Mycobacterium tuberculosis : slow-growing aerobic rod

•

사람간 전염 inhalation of droplet nuclei in to the lung

•

Active Tb의 saliva, sputum이 가장 전염력 높으며 노출 후 30%가 발현됨

B1. 일차결핵 및 잠복결핵

•

Granuloma(=tubercles), 1차 감염의 증거

•

Ghon complex (granuloma가 건락괴사 및 석회화된 병변) 나타남

•

혈액, 림프절, 직접 접촉을 통해 퍼짐

•

Lung의 apex, upper lobe의 posterior segment, renal cortex, meninges, long bone의
epiphyses, vertebrae 등의 high oxygen이 있는 곳에서 생존 및 잠복

•

잠복기 동안에는 skin test에서만 나타나며 노출 1-2개월 후부터 양성반응

•

노출자 중 25%가 감염, 1~13%가 active dz로 발현, children, HIV 같은 high risk에서는 20%까지

B2. 재활동성 결핵

•

Host의 면역상태에 영향

•

Reactivation은 HIV, 50세 이상, 암, 이식환자들에서 많다.

C Clinical features

C1. 일차결핵

•

처음에는 주로 무증상, skin test/ 흉부 촬영 이상소견으로 나타남

•

활동성이면 주로 fever, malaise, wt loss, chest pain

•

Chest x-ray : Pneumonitis, hilar adenopathy

C2. 재활동성 결핵

•

Systemic/ pulmonary 증상

•

주증상은 일차결핵과 비슷하다.

•

Lung까지 퍼지는 경우 productive cough, hemoptysis, dyspnea, pleuritic chest pain

•

20% 정도는 extrapulmnoary manifestation > painless lymphadenopathy (m/c)

D. Diagnosis and differential diagnosis

CXR은 결핵의 유용한 진단방법이지만(IA), 단독으로 결핵을 진단하지 않는다(ID).

CXR 소견상 결핵이 의심되는 병변이 있으면 가능한 과거 사진과 비교해 보아야 한다(IIA).

CXR에서 결핵이 의심되면 객담 결핵균 검사를 실시하여 확진하도록 노력해야 한다(IIIA).

면역상태가 정상인 환자에서는 상엽에 공동을 동반하는 형태의 폐결핵이 주로 발생하고, 면역저하자에서는 폐하엽을 침범하며 림프절염과 흉막염을 동반하는 폐결핵이 주로 발생한다.

D1. 결핵의 진단과정

호흡기 증상으로 내원한 환자의 임상 소견상 폐결핵이 의심되면 먼저 흉부 X선 검사와 객담 항산균 도말 및 배양검사 그리고 결핵균 핵산증폭검사를 시행 후 그 결과를 가지고 판정.

1. AFB 도말 (+), TB-PCR (+)

폐결핵으로 진단하고 결핵 치료와 경과를 관찰한다.

재치료 등 다제내성 결핵이 의심되는 경우 Xpert MTB/RIF 검사를 시행하거나, 도말 양성 객담을 대상으로

리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속내성검사를 시행한다.

추후 배양 검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 약제 감수성검사를 시행한다.

2. AFB 도말 (+), TB-PCR (-)

NTM으로 잠정 진단하고 추후 비결핵 항산균 배양을 확인하고 균동정 검사 시행

3. AFB 도말 (-), TB-PCR (+)

폐결핵으로 진단하고 결핵 치료 후 경과를 관찰한다.

추후 배양 검사결과를 확인하여 결핵균이 확인되면 약제 감수성검사를 시행한다.

재치료 등 다제내성 결핵이 의심되는 경우 배양된 결핵균주를 대상으로 리팜핀 또는 리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속내성검사를 시행한다.

4. AFB 도말 (-), TB-PCR (-)

환자의 임상증상 또는 방사선학적 소견에서 폐결핵이 의심되지만, 객담 도말검사와 결핵균 핵산증폭검사가 음성이면서, 항결핵 효과가 없는 광범위 항생제 치료에 반응이 없고, 진료의사가 전기간의 결핵 치료를 시행하기로 결정한 경우를 도말 음성 폐결핵이라 정의한다.

도말 음성 폐결핵으로 진단하여 결핵 치료 중인 환자에서 배양 결과가 양성인 경우에는 결핵으로 확진이 가능하다. 그러나, 배양결과가 음성이더라도 결핵 치료로 임상 증상 및 방사선학적 소견이 호전을 보이면 진료의사가 임상적으로 판단하여 배양 음성 폐결핵으로 최종적으로 진단할 수 있다.

임상증상 또는 흉부 X선 검사 소견(과거 흉부 X선 사진과 비교)에서 결핵이 의심되나 항산균 도말 음성인 경우 다음과 같은 방법으로 도말 음성 폐결핵을 진단한다.

ㆍ퀴놀론과 아미노글리코시드 등의 항결핵 효과를 보이는 항생제를 제외한 광범위 항생제(broad-spectrum antibiotics)에 대한 치료반응을 살펴본다. 광범위 항생제에 반응이 있을 때에는 결핵치료를 하지 않고 배양결과를 기다린다.

ㆍ흉부 CT, 유도객담 검사, 기관지내시경 검사, 조직검사 등을 시행할 수 있으며 이러한 검사에서 활동성 결핵을 시사하는 소견이 있을 때 도말 음성 폐결핵으로 진단할 수 있다.

ㆍ추후 배양 검사결과를 확인하여 결핵균이 배양되면 약제 감수성검사를 시행한다. 재치료 등 다제내성 결핵이 의심되는 경우 배양된 결핵균주를 대상으로 리팜핀 또는 리팜핀과 이소니아지드에 대한 신속내성검사를 시행한다.

•

Microscopy/culture

"acid-fast bacilli" : microscopic smear -sensitivity, specificity 높지 않다.

cultrue: 확진, 치료법 결정에 중요하지만 시간이 오래 걸림

> Nucleic acid amplification test(NAAT): 1일내에 결과, 95% sensitivity

smear(+)+NAAT(+)= treatment 시작, 하지만 negative라고 해서 r/o 할 수는 없다.

•

50세 이상에서는 pnuemonia, respiratory complaint에서 의심해야 하며 HIV 또는 면역저하자에서도
다양한 증상 보일 수 있으므로 응급실에서 의심하고 culture 시행, 전염에 주의하는 것이 중요

D2. Microscopy/culture

(1) 항산균 도말검사 (AFB Stain)

. 폐결핵이 의심되는 환자는 객담을 최소한 2회, 가능한 3회 채취하여 항산균 도말 및 배양검사를

시행해야 한다(IA).

. 항산균 도말검사는 가능한 빨리 시행하고, 도말 양성 결과는 24시간 이내에 통보해야 한다(IIIA).

도말검사는 결핵균뿐만 아니라 비결핵 항산균(nontuberculous mycobacteria, NTM)도 양성으로 나올 수 있으므로 도

양성이지만 결핵균 PCR 검사가 음성인 경우는 비결핵항산균을 의심해야 한다.

•

주로 sputum (때로는 gastric aspirates, pleural and other body fluids)

•

Microscopic smear, sensitivity와 specificity 높지 않다.

(2) 항산균 배양검사 (AFB stain & culture)

•

결핵균검사를 위해 의뢰된 검체는 항산균 도말 및 배양검사를 동시에 시행해야 한다(IA).

•

검체는 고체배지와 액체배지에 각각 접종해야 한다(IIA). 고체배지 3-8주 액체배지 2주

•

항산균 증식이 확인되면 신속하게 결핵균과 비결핵 항산균 감별검사를 시행하여 결과를 통보해야 한다(IIIA).

(3) 결핵균 핵산증폭검사 (TB/NTM PCR)

•

결핵이 의심될 때 도말 및 배양 검사와 함께 결핵균 핵산증폭검사를 시행해야 한다(IIIA).

•

특이도가 매우 높은 검사, 도말검사보다는 높은 민감도

•

결핵이 의심되는 모든 환자에서 시행해야 함

•

도말검사 음성, PCR 양성이면 결핵진단이 가능하나, PCR 음성이라도 배제는 안 됨

•

1일 내 결과

•

Detect as few as 1 to 10 organisms/mL sample.

•

AFB stain보다 sensitivity가 좋음. smear(+) 인 환자에게서 90~95% sensitivity.

•

AFB (+) and NAAT (+) → Treatment 바로 시작 (culture 결과가 당장 없어도)

(4) Sputum or other tissue culture

•

확진의 가장 좋은 방법

•

Confirming infection and drug susceptibility

•

시간이 오래 걸린다는 단점

(4) 약제 감수성 검사 (MTB drug sensitivity (균주))

•

전통적 검사

◦

모든 결핵환자의 첫 배양균주에 대해 항결핵제에 대한 약제 감수성검사를 실시해야 한다(IA).

◦

3개월 이상 치료에도 배양 양성이거나 임상적으로 치료실패가 의심되는 경우에 약제 감수성검사를 다시 시행해야 한다(IA).

◦

신속내성검사, Xpert MTB/RIF 혹은 액체배지 감수성검사에서 약제 내성이 검출된 경우 주요 일차, 이차 항결핵제에 대한 감수성검사를 시행하여야 한다(IIIA).

•

신속내성검사

◦

재치료 등 다제내성 결핵이 의심되는 경우 도말 양성 검체 혹은 배양된 결핵균주를 대상으로 Rifampin과 INH에 대한 신속내성검사를 시행해야 한다(IA).

◦

그 외 상황에서 다제내성 결핵을 검출하기 위해 신속내성검사를 초기 검사로 시행할 수 있다(IIB).

D3. 조직학적 진단

D4. 기타검사

(1) CXR

•

도말음성 폐결핵의 경우 흉부 X선 검사로 활동성 여부를 판단하기 어려울 때 흉부 전산화 단층촬영을 고려한다(IIIB).

•

결핵과 다른 원인질환의 감별이 어려울 경우 흉부 전산화 단층촬영을 고려한다(IIIB).

•

primary infection: lung 어디에서든 parenchymal infiltrates 발견 될 수 있다. 다양한 형태로 나타나기 때문에 이전과 비교하는 것이 중요

•

latent tuberculosis: upper lobe, hilar nodule, fibrotic lesion, bronchiectasis, volume loss, pleural scarring 등으로 나타날 수 있고 Ghon foci 보일 수 있다.

•

Reactivation infection: classic findings - 공동성/비공동성 병변(cavitary/noncavitary lesion)이 폐상엽, 또는 폐하엽의 상부에서 보임

•

면역저하 환자, HIV 환자에서도 면역 떨어진 경우에서 전형적인 chest finding 많다.

(2) Pulmonary Tbc in Chest CT

D5. 면역학적 진단

•

결핵감염검사인 투베르쿨린 검사(일반환자 TB skin test, 피부반응검사-결핵)와 IGRA (일반환자 IGRA plus) 는 활동성 결핵과 잠복결핵감염을 구별할 수 없으므로 활동성 결핵의 진단을 위해 사용하는 것은 권고하지 않는다(ID).

•

폐외결핵과 같이 임상적으로 결핵이 의심되지만 결핵균 검사가 음성이고 진단이 어려운 경우 결핵균 감염 검사가 활동성 결핵의 진단을 위해 보조적으로 사용될 수 있다(IB).

(1) Mantoux or Tuberculin skin test : m/c screening test

•

민감도 70%, 특이도 59%

•

Purified protein derivative(PPD) 0.1ml 전완부 주입

•

이전 노출이나 감염에 의한 delayed-type hypersensitivity reaction
→ 48~72시간 후 skin induration 평가 (erythema나 다른 skin change는 아님)

•

BCG 접종, NTM 노출 : 감염 없어도 positive 결과 나올 수 있음.

•

대한 결핵협회에서는 10 mm 이상부터 양성으로 판정 (우리나라는 BCG 접종률이 높아서)

(2) interferon-gamma release assys (IGRA)

•

M. tuberculosis에 존재하는 protein peptide의 반응을 보는 검사

•

BCG vaccine이나 NTM에 영향 없어서 skin test보다 more specific test. (민감도 84%, 특이도 99%)

•

Latent Tb에 대해 95% 이상의 specificity, 90%의 sensitivity.

•

History, chest radiograph, culture 등을 종합해볼 때 active tb가 의심되면 시행

•

결과까지 16~24시간 필요 (positive, negative, indeterminant)

•

노숙자나 약물 중독자 같은 follow-up care가 힘든 경우에 유용

•

Skin test에 위양성을 보일 수 있는 환자군이나 노출된 이력이 있는 healthcare worker 등 유용

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Latent, active Tb를 구별할 수 없으며, 면역저하 환자들에게 위음성이 나올 수 있다.

D6. Chest radiograph

(1) Primary tuberculosis ① Lung 어디에서든 parenchymal infiltrates 발견될 수 있다. ② Isolated ipsilateral hilar, mediastinal adenopathym calcified lymph nodes, unilateral pleural effusions 등 다양한 형태로 나타나기 때문에 이전과 비교하는 것이 중요 (2) Latent tuberculosis ① Upper lobe or hilar nodules, fibrotic lesions, calcified lesions, bronchiectasis, volume loss, pleural scarring 등으로 나타날 수 있다. ② Healed primary infection area는 Ghon foci로 􀟿일 수 있다. (3) Reactivation infection ① Classic findings : Cavitary/noncavitary lesion이 폐상엽, 또는 폐하엽의 상부에서 􀟿임 (either bilateral or unilateral) (4) Radiograph의 finding은 Tb의 stage􀟿다 immune system의 정도에 따라 모습이 결정될 수 있다. ① 정상 면역 환자의 경우 classic finding을 􀟿이나, HIV등 면역저하 환자에게서 atypical finding이 더 많이 나타남.

② Advanced HIV 환자 22% 정도에서는 X-ray가 정상이다. 그렇기 때문에 면역저하자에게는 CT가 더 sensitive 할 수 있다.

D7. Xpert MTB/RIF (MTB/RIF resistance PCR)

•

PCR 기법을 사용하여 추출,증폭,판정까지 한 번에.

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리팜핀 내성까지 판정.

•

리팜핀 내성이 다제내성을 의미하지는 않지만, 리팜핀 단독내성은 드물다.

•

재치료와 같이 다제내성 결핵의 가능성이 높은 경우 초기진단 검사로 Xpert MTB/RIF를 시행할 수 있다(IA).

•

중증결핵이나 HIV 감염인에서 발생한 결핵처럼 약제내성여부를 신속하게 확인해야 하는 경우 Xpert MTB/RIF 검사를 시행할 수 있다(IA).

•

그 외 상황에서 다제내성 결핵을 검출하기 위해 Xpert MTB/RIF 검사를 초기 검사로 시행할 수 있다 (IIB).

•

리팜핀 내성 가능성이 낮은 상황에서 내성으로 나오면 재검을 시행하거나 다른 감수성 검사법으로 확인한다(IIB).

•

신속한 결핵진단을 위해서 초기 검사로 Xpert MTB/RIF를 시행할 수 있다(IIB).

•

우리나라의 경우 검사실 인프라가 잘 갖춰져 있지만 역학조사나 환자격리 여부를 빨리 결정해야 하는 상황에서 Xpert가 도움이 될 수 있다.

E. Treatment

•

치료 전 주의사항 : 임의로 중단 시 다제내성 결핵 우려. 다제내성 시 치료기간 18~24개월 소요, 성공률도 50~60%로 저하되므로, 초기 치료에 적극적인 약물복용으로 완치하는 것이 중요함.

•

원칙 : 최소 3종 이상 병합요법, 6개월 이상복용, 하루 1회 투약, 공복 투여 

E1. Active tuberculosis

(1) First line medications : 4제 요법 (INH, RIF, PZA, ethambutol) 8주

•

2HERZ + 4HER/9HER (임신 시)  

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Second line medications : Drug-resistant case, side effect 있는 경우
→ Fluoroquinolone을 포함한 약제 조합

•

CDC regimen
(1) 매일 4제 요법 (INH, RIF, PZA, ethambutol) 8주 + 2제 (INF/RIF or INF/rifapentine) 18주
(2) 매일 4제 요법 2주 + 주당 2회 6주 + INH/RIF 또는 INH/rifapentine 18주
(3) 4제 요법 주당 3회 8주 + INH/RIF 주당 3회 18주
(4) 매일 3제 요법 (INH, RIF, ethambutol) 8주+ INH/RIF 31주

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처방례. 6개월 단기요법 : 2 HERZ + 4HER
유한짓정 100 mg 3T # 1 PO
리팜핀정 600 mg 1T #1 PO
탐부톨정 400 mg 3T #1 PO 
피라진아미드정 500 mg 3T #1 PO
+ 피리독신 (B6) 

(2) 재치료 : 모든 경우 반드시 약제감수성 검사

항결핵제	투여방법	주요부작용
치료실패	치료시작 후 3개월 후 객담배양 or AFB 양성 임상증상 개선 안 됨	약제 모두 바구어 3제 이상 사용 → ,E, R 초함 시 1년 치료 → 그 외 1.5년 치료
재발	단기요법 후 균 음성 되어 종결한 뒤 다시 배출되는 경우	이전 약제 계속사용 초치료기간 + 3개월 연장
조기중단	치료기간 불충분함	쓰던 약제로 18개월 이상 치료

(3) 일부 환자에서 tuberculosis 치료를 시작하고 나서 임상양상의 악화를 보이는 경우

→ Paradoxical reaction, immune reconstitution syndrome Fever / Respiratory status 악화 / Lymphadenopathy / Hepatosplenomegaly Ascites / Meningitis / CNS lesion 악화 / Hypercalcemia (unique finding) 증상 실제로는 면역상태 호전 (Mycobacteria 대한 면역반응의 결과이나 치료 실패, 약제 내성과 구분 어려움)

E2. Latent tuberculosis

(1) Recent asymptomatic skin test conversion 확인된 경우 (2) Active infected patient와 close contact가 있는 경우 → Anergic patients with known tuberculosis contact에서 치료

E3. 항결핵제 부작용에 대한 대처

(1) 주요 부작용에 대한 대처

위장관장애	식후 30분 복용, 취침 전 복용, 아침/저녁 분복으로 변경 고려
간독성	INH, RIF, PZN 가 흔한 원인약제 1. AST/ALT 가 정상의 5배 이상 증가 시 2. 황달+AST/ALT가 정상의 3배 3. 만성간염 환자의 경우 평소 수치의 3~5배 증가 시 → 결핵약 중단 - 재투여 : ALT가 정상 상한치의 2배 이라호 감소 시 한 가지씩 투여 - RIF 150 mg → RIF 450/600 mg → INH 100 mg → INH 300 mg 순으로 투여 - 상기 약제가 성공적을 투여되면 PZN에 위한 것으로 간주하고 PZN는 재투여 하지 않는다.
관절통증	- 통풍 발생 시에는 중단 - PZA에 이한 관철통은 소염제 투여하면서 관찰
피부 부작용	점상 출혈 시 PLT 감소일 수 있어 CBC 확인 발열과 점막 침범이 동반되는 경우 스티븐 존슨 가능성이 있으므로 모든 약제 중단

F. Disposition

F1. OPD

1) 대부분의 환자 (2) Antituberculosis medication은 consultant, f/u provider가 동의하는 경우 외에는 ED에서 시작하지 않음.

F2. 입원

(1) Ill-appearing (2) Hypoxemic (3) Dyspneic, (4) Uncertain diagnosis (5) Non compliance (6) Drug resistant (7) social situation이 치료에 방해가 되는 경우

G. Special population

G1. HIV

•

Tb의 잘 알려진 risk factor

•

종종 면역저하의 처음 증상으로 나타날 수 있으며 발병 시 진행이 빠르고 내성도 잘 생김.

•

Tb를 의심하는 경우 반드시 HIV test도 같이 확인해야 한다.

G2. Multi drug-resistant tuberculosis

•

INF와 RIF에 내성 보이는 경우 

•

이전에 Tb 치료병력

•

MDR-Tb 노출력 

•

4개월의 standard tx 효과 없을 때
→ Multidrug-resistant Tb 치료는 culture 결과에 따라 combination therapy, refractory 한 경우에
추가적으로 수술적 치료, delamanid 와 같은 새로운 약제의 개발

G3. Extensive drug-resistant tuberculosis

•

INH와 RIF + fluoroquinolone 내성과 최소한 하나의 injectable second line medication에 내성

•

불량한 예후와 높은 사망률

G4. Children

•

무증상이 많고 주로 screening이나 contact tracing에서 확인

(1) 증상

•

좀 더 큰 소아가 더 전형적인 증상 : Fever, cough, wheezing, poor feeding, fatigue

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5세 미만 : Miliary Tb, meningitis, 치료 반응 없는 pneumonia, cervical lymphadenitis
(m/c extrapul presentation)

(2) 진단

•

아침 3개 연속된 gastric lavage, gastric aspirate sample로 검사

•

Newer test (IGRA, NAAT)는 5세 미만에서는 사용하지 못한다.
→ 이 나이대에는 면역 반응이 다를 수 있어 결과 신뢰할 수 없다.

(3) 치료

•

skin test 또는 임상 양상에 따라 시작하며 진단은 치료반응에 따라 추정

G5. Miliary tuberculosis

•

파종성 결핵(disseminated tb)에서 lung의 gross appearance를 의미하는 historical term

•

Diffuse nodules (1~3mm) + positive lab test

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일차 또는 재활동성 결핵의 혈행성 전파로 높은 사망률을 보임

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More rapid, Severe, MOF, Shock, ARDS