A. Introduction
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6가지 약리작용 : 진정, 최면, 불안 해소, 기억 상실, 항경련제, 근이완제
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단독으로 과량 복용 시 사망률은 낮다.
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그러나 여러 약을 섞어서 과량 복용하였을 경우(특히 아편제제) 사망률이 높아진다.
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High-potency short-acting agents (alprazolam, temazepam, triazolam 등)을 단독으로 과량
복용하였을 경우 diazepam 등 다른 benzodiazepine을 복용했을 때에 비해서 ICU 입실, coma, 기계환기의 가능성 높아진다.
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특히 아편류 또는 다른 진정제와 함께 비경구적인 benzodiazepine 투여는 호흡 저하 및 저혈압과 같은 뚜렷한 합병증을 발생시킬 수도 있다.
B. Pharmacology
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Benzodiazepines은 CNS의 post synaptic GABAA receptor의 alpha-subunit 자극한다.
(1) GABAA receptor의 자극은 중추신경계통의 억제효과를 나타낸다.
(2) 전형적 임상효과인 진정, 불안 제거, 항경련효과, 근육이완을 발생시킨다.
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일반적으로 benzodiazepine은 GI tract으로부터 잘 흡수되며, 경구섭취 후 작용시간은 상대적으로 혈류에서 뇌까지 빠르게 전달되므로 GI tract으로부터의 흡수속도에 영향을 더 받는다
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Midazolam과 lorazepam은 IV injection 시 일반적으로 1~5분 이내 작용한다.
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상대적으로 지용성이며 지질 용해도가 증가하면 BBB 통한보다 빠른 확산을 한다.
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Benzodiazepine derivatives는 oxidation or conjugation 통한 hepatic metabolism를 겪는다.
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태아발달에 어떻게 영향을 미치는가에 대한 상충되는 근거들이 있다.
(1) 일반적으로 코호트 연구에서는 선천적인 기형의 증가를 발견하지 못한 반면, case-control 연구에서는 구순열과 구개열 같은 선천성 기형의 약간의 증가가 보고되었다.
(2) 이 차이는 특정 조건과의 연관성을 식별하는 사례 대조 연구의 민감도가 높기 때문이다.
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거의 모든 benzodiazepine은 모유에 들어갈 수 있으므로 benzodiazepine 복용하는 환자는 주의
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노인 또는 hepatic dysfunction이 있는 환자에게 benzodiazepines의 투여는 많은 합병증과 연관될 수 있다.
(1) Hepatic dysfunction이 있는 환자에서는 악화된 대사, 증가된 임상효과를 가져올 수 있다.
(2) Benzodiazepines을 복용하는 노인에게는 인지장애, 치매, 골절, 교통사고의 위험성이 높다.
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Benzodiazepines과 연관된 약물상호작용은 주로 cytochrome P450 pathway, 특히 CYP3A4 그리고 CYP2C19에 영향을 미치는 약물에 일어난다.
(1) Ketoconazole과 cimetidine은 CYP3A4 inhibitor이므로 benzodiazepine blood level, 작용시간 및 임상효과를 증가시킬 수 있다.
(2) Benzodiazepine 자체가 cytochrome P450 enzyme에 영향을 미치지 않으므로 다른 약물의 대사에 방해할 가능성은 낮다.
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Benzodiazepine, 바비튜레이트, 에탄올 등이 같은 수용체에 작용하며 이러한 약물들을 같이 복용하는 경우 진정 작용이 예상되는 범위를 벗어날 수 있어 위험해질 수 있다.
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Benzodiazepine 단일 약물의 중독만으로 치명적인 상황은 거의 발생하지 않지만 다른 약물을 같이 복용한 경우 위험할 수 있는 이유가 된다.
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경구 섭취 시 대부분 소장에서 흡수되며 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과한다.
C. Clinical features
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임상증상은 다른 약물과 함께 복용하는 경우가 많아 비특이적이며 매우 다양한 편이다.
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주요 증상은 somnolence, dizziness, slurred speech, confusion, ataxia, incoordination,
general impairment of intellectual function이다.
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Prolonged coma는 드물고 coma가 지속되는 경우에는 다른 약물의 co-ingestion이나 다른 원인을 생각해 봐야한다.
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노인, 소아, protein deficiency or hepatic disease 가진 사람에서는 신경학적 효과가 길고 강해질 수 있다.
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Paradoxical reactions such as excitement, anxiety, aggression, hostile behavior, rage,
delirium은 보고는 되어왔으나 흔하지 않다.
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보고는 되어왔으나 원인이 명확하지 않은 증상은 두통, 오심, 구토, 흉통, 관절통, 설사, incontinence 등이다.
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짧은 기간의 anterograde amnesia (주로 lorazepam, midazolam, triazolam)가 발생할 수 있는데,
특히 procedural sedation에서 나타날 수 있다.
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IV rapid administration 경우 serious cardiorespiratory effect를 나타낼 수 있으며 특히 노인이나
cardiorespiratory disease를 가지고 있는 환자는 adverse effect of IV administration에 더 취약하다.
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Extrapyramidal reaction은 midazolam의 사용과 연관되어왔으며 다양한 allergic, hepatotoxic,
hematologic reaction도 나타날 수 있으나 드물다.
C1. Acute withdrawal reaction
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Benzodiazepine dependence는 6-12th month 사용하면 나타남.
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Withdrawal Sx. : Short-acting은 사용 중단 2~3일 후, Long-acting은 5~10일 후에 나타난다.
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금단증상
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Psychiatric : Anxiety and nervousness / Restlessness and irritability /
Insomnia and nightmares / Paranoia / Hallucination / Delilirum,
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Neurologic : Muscle twitching and tremors / Cognition and memory impairment
Perceptualdistortions / Hyperacusis and photophobia / Seizures
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Autonomic : Tachycardia / Hypertension / Diaphoresis /
Nausea and vomiting / Headache
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심각한 금단증상 : Seizures, Delirium, Psychosis → 안정화 및 적절한 약물치료 위해 입원 필요
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치료
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Benzodiazepine을 다시 주입하여, 천천히 tapering 시작
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대부분의 Benzodiazpine 금단증상은 alprazolam 금단을 제외하고 다른 benzodiazepine으로 대체
: Lorazepam, diazepam, chlordiazepoxide는 효과가 없기 떄문에 clonazepam 권장된다.
D. Diagnosis
1.
Toxicologic testing은 가치가 별로 없다.
2.
Serum benzodiazepine level은 clinical state와 연관이 잘 되지 않아 routine하게 시행하지 않는다.
E. Treatment
1.
다른 약들과 함께 복용하거나 병력이 명확하지 않기 때문에 의식변화가 있거나 독성학적 가능성 있는 환자에게 의심해보는 것이 중요하다.
2.
의식저하가 진행되거나 pulmonary aspiration 위험을 증가시킬 수 있으므로 구토는 유발시키지 않는다.
3.
forced diuresis, hemodialysis, hemoperfusion 등은 효과 없다.
4.
Neurolgic and respiratory status는 반드시 monitoring 해야 하며 필요한 경우 mechanical
ventilation 고려해야 한다.
5.
이 약물의 과다 복용에 의한 사망의 대부분의 경우는 심혈관계 및 호흡기계 부전에 의한 것이다.
6.
적절한 기도의 유지와 산소화, 홉인 방지. 혈역학정 안정에 집중해야 한다.
7.
필요 시 기관 삽관. 수액 투여 등을 통해 환자의 혈압을 안정화시키고 산소화를 유지한다.
ᅳ 이러한 과정만 적절히 이루어진다면 대부분의 환자는 회복한다.
8.
위세척，활성탄
: 환자 상태 및 음독 시간에 따라 신중히 결정해야 한다.
(단일 제제 음독일 경우 치료적 이득이 위험성에 비해 높지 않다고 생각되면 생략할 수 있다)
9.
의식 저하에 따른 이차 손상 (화상，낙상 등)을 주의하며 욕창이나 횡문근 융해중 둥의 증상이 유발되지 않도록 주의한다.
E1. Flumazenil
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플루마제닐은 벤조다이아제핀 수용체(GABA-A 수용체)에 결합하는 벤조디아제핀 길항제로, 최소한의 agonist 효과를 갖는다.
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벤조다이아제핀에 의해 유발된 sedation을 역전시키는 데는 효과적이나, 호흡억제 작용에 대한 역전 효과는 일관적이지 못하다.
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Flumazenil의 사용은 intubation이나 respiratory support의 필요를 없앨 수도 있음
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Flumazenil은 diagnostic and therapeutic procedures를 위해 사용된 benzodiazepine의 효과를
없애는 데 유용한데, 이런 경우 antidotal administration 없이도 쉽게 좋아지기 때문에 ED에서의
사용은 제한적임.
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Seizure inducing agent (cyclic antidepressants)와 benzodiazepine을 같이 복용한 경우
flumazenil을 주면 generalized seizure를 유발할 수 있음
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Benzodiazepine을 오랫동안 복용한 환자에서 flumazenil-precipitated seizure는 다른 GABA
receptor agonist로 치료. phenobarbital, propofol이 추천됨.
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Flumazenil은 심한 머리손상과 같은 ICP 증가가 의심되는 환자에서는 금기
(1) Dose
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0.2mg IV, 매 분 repeat 할 수 있고, 반응에 따라 titration. total dose는 3 mg (Tintinalli)
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따라서, 0.2mg 기준으로 5번 정도를 몇 분 간격으로 반복 투여 가능하다.
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3 mg 투여 후 반응이 있긴 하지만 불완전한 경우 5 mg까지 투여해 볼 수 있으며 이래도 반응이 없는 경우 의식 변화의 다른 원인을 생각해 보아야 한다.
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Flumazenil 0.2mg (일반적으로 0.3 mg 또는 0.5mg 용량의 한 앰플이 있음)을 IV bolus로 투여하며, 몇 분 간격으로 반복하여 누적 용량 1.0 mg까지 투여 가능하다. (Marino’s ICU book)
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약효는 빠르게 나타나는데 대개 1~2분 이내에 시작되고, 최대 효과는 6~10분에 도달한다. 효과는 약 1시간 정도 지속된다.
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플루마제닐의 작용 시간이 벤조다이제핀 보다 짧기 때문에, 30~60분 후 재진정(re-sedation)이 대개 발생하게 된다. 이를 줄이기 위해서는 초기 bolus 투여 후 0.3~0.4mg/hr로 CIV 투여할 수 있다.
(2) Contraindications to flumazenil
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Overdose of unknown agents
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Suspected or known physical dependence on benzodiazepines
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Suspected cyclic antidepressant overdose
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Co-ingestion of seizure-inducing agents
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Known seizure disorder
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Suspected increased intracranial pressure
(3) 이상 반응 Adverse Reactions
플루마제닐은 상대적으로 빈번한 이상반응 보고가 있어 논란이 되어 왔다. 그 내용은 아래 표와 같다.
† 가장 흔한 경미한 이상반응은 초조(agitation), 오심(nausea), 구토(vomiting)였다.
§ 가장 흔한 중대한 이상반응은 상심실성 부정맥(supraventricular arrhythmias)과 경련(seizures)이었다.
F. Disposition and Follow up
1.
Siginificant alterations in metal status, repiratory depression, hypotension → Admission
2.
Mental status depression이 지속될 경우 다른 약물 복용 가능성 고려
3.
6시간 관찰 후 안정적인 환자는 퇴원 가능하나 specific한 duration에 관한 문헌 부족하다..
