A. Introduction
1.
6가지 약리작용 : 진정, 최면, 불안 해소, 기억 상실, 항경련제, 근이완제
2.
단독으로 과량 복용 시 사망률은 낮다.
(1) 그러나 여러 약을 섞어서 과량 복용하였을 경우(특히 아편제제) 사망률이 높아진다.
(2) High-potency short-acting agents (alprazolam, temazepam, triazolam 등)을 단독으로 과량
복용하였을 경우 diazepam 등 다른 benzodiazepine을 복용했을 때에 비해서 ICU 입실, coma, 기계환기의 가능성 높아진다.
3.
특히 아편류 또는 다른 진정제와 함께 비경구적인 benzodiazepine 투여는 호흡 저하 및 저혈압과 같은 뚜렷한 합병증을 발생시킬 수도 있다.
B. Pharmacology
1.
Benzodiazepines은 CNS의 post synaptic GABAA receptor의 alpha-subunit 자극한다.
(1) GABAA receptor의 자극은 중추신경계통의 억제효과를 나타낸다.
(2) 전형적 임상효과인 진정, 불안 제거, 항경련효과, 근육이완을 발생시킨다.
2.
일반적으로 benzodiazepine은 GI tract으로부터 잘 흡수되며, 경구섭취 후 작용시간은 상대적으로 혈류에서 뇌까지 빠르게 전달되므로 GI tract으로부터의 흡수속도에 영향을 더 받는다
3.
Midazolam과 lorazepam은 IV injection 시 일반적으로 1~5분 이내 작용한다.
4.
상대적으로 지용성이며 지질 용해도가 증가하면 BBB 통한보다 빠른 확산을 한다.
5.
Benzodiazepine derivatives는 oxidation or conjugation 통한 hepatic metabolism를 겪는다.
6.
태아발달에 어떻게 영향을 미치는가에 대한 상충되는 근거들이 있다.
(1) 일반적으로 코호트 연구에서는 선천적인 기형의 증가를 발견하지 못한 반면, case-control 연구에서는 구순열과 구개열 같은 선천성 기형의 약간의 증가가 보고되었다.
(2) 이 차이는 특정 조건과의 연관성을 식별하는 사례 대조 연구의 민감도가 높기 때문이다.
7.
거의 모든 benzodiazepine은 모유에 들어갈 수 있으므로 benzodiazepine 복용하는 환자는 주의
8.
노인 또는 hepatic dysfunction이 있는 환자에게 benzodiazepines의 투여는 많은 합병증과 연관될 수 있다.
(1) Hepatic dysfunction이 있는 환자에서는 악화된 대사, 증가된 임상효과를 가져올 수 있다.
(2) Benzodiazepines을 복용하는 노인에게는 인지장애, 치매, 골절, 교통사고의 위험성이 높다.
9.
Benzodiazepines과 연관된 약물상호작용은 주로 cytochrome P450 pathway, 특히 CYP3A4 그리고 CYP2C19에 영향을 미치는 약물에 일어난다.
(1) Ketoconazole과 cimetidine은 CYP3A4 inhibitor이므로 benzodiazepine blood level, 작용시간 및 임상효과를 증가시킬 수 있다.
(2) Benzodiazepine 자체가 cytochrome P450 enzyme에 영향을 미치지 않으므로 다른 약물의 대사에 방해할 가능성은 낮다.
C. Clinical features
1.
임상증상은 다른 약물과 함께 복용하는 경우가 많아 비특이적이며 매우 다양한 편이다.
(1) 주요 증상은 somnolence, dizziness, slurred speech, confusion, ataxia, incoordination,
general impairment of intellectual function이다.
(2) Prolonged coma는 드물고 coma가 지속되는 경우에는 다른 약물의 co-ingestion이나 다른 원인을 생각해 봐야한다.
2.
노인, 소아, protein deficiency or hepatic disease 가진 사람에서는 신경학적 효과가 길고 강해질 수 있다.
3.
Paradoxical reactions such as excitement, anxiety, aggression, hostile behavior, rage,
delirium은 보고는 되어왔으나 흔하지 않다.
4.
보고는 되어왔으나 원인이 명확하지 않은 증상은 두통, 오심, 구토, 흉통, 관절통, 설사, incontinence 등이다.
5.
짧은 기간의 anterograde amnesia (주로 lorazepam, midazolam, triazolam)가 발생할 수 있는데,
특히 procedural sedation에서 나타날 수 있다.
6.
IV rapid administration 경우 serious cardiorespiratory effect를 나타낼 수 있으며 특히 노인이나
cardiorespiratory disease를 가지고 있는 환자는 adverse effect of IV administration에 더 취약하다.
7.
Extrapyramidal reaction은 midazolam의 사용과 연관되어왔으며 다양한 allergic, hepatotoxic,
hematologic reaction도 나타날 수 있으나 드물다.
D. Diagnosis
1.
Toxicologic testing은 가치가 별로 없다.
2.
Serum benzodiazepine level은 clinical state와 연관이 잘 되지 않아 routine하게 시행하지 않는다.
E. Treatment
1.
다른 약들과 함께 복용하거나 병력이 명확하지 않기 때문에 의식변화가 있거나 독성학적 가능성 있는 환자에게 의심해보는 것이 중요하다.
2.
의식저하가 진행되거나 pulmonary aspiration 위험을 증가시킬 수 있으므로 구토는 유발시키지 않는다.
3.
Activated charcoal은 고려해볼 수 있다.
4.
Gastric lavage, forced diuresis, hemodialysis, hemoperfusion등은 효과 없다.
5.
Neurolgic and respiratory status는 반드시 monitoring 해야 하며 필요한 경우 mechanical
ventilation 고려해야 한다.
★ Flumazenil - 기출
(1) Reversal of coma in benzodiazepine overdose, reversal of benzodiazepine induced
procedural sedation 시에 사용
(2) Flumazenil의 사용은 intubation이나 respiratory support의 필요를 없앨 수도 있음
(3) Flumazenil은 diagnostic and therapeutic procedures를 위해 사용된 benzodiazepine의 효과를
없애는 데 유용한데, 이런 경우 antidotal administration 없이도 쉽게 좋아지기 때문에 ED에서의
사용은 제한적임.
(4) Dose는 0.2mg IV, 매분 repeat 할 수 있고, 반응에 따라 titration. total dose는 3mg
(5) Seizure inducing agent (cyclic antidepressants)와 benzodiazepine을 같이 복용한 경우
flumazenil을 주면 generalized seizure를 유발할 수 있음
(6) Benzodiazepine을 오랫동안 복용한 환자에서 flumazenil-precipitated seizure는 다른 GABAA
receptor agonist로 치료. phenobarbital, propofol이 추천됨.
(7) Flumazenil은 심한 머리손상과 같은 ICP 증가가 의심되는 환자에서는 금기
Table 183-2. Contraindications to flumazenil
1.
Overdose of unknown agents
2.
Suspected or known physical dependence on benzodiazepines
3.
Suspected cyclic antidepressant overdose
4.
Co-ingestion of seizure-inducing agents
5.
Known seizure disorder
6.
Suspected increased intracranial pressure
★ Acute withdrawal reaction - 기출
(1) Benzodiazepine dependence는 6-12th month 사용하면 나타남.
(2) Withdrawal Sx. : Short-acting은 사용 중단 2~3일 후, Long-acting은 5~10일 후에 나타난다.
(3) 금단증상 (Table 183-3)
① Psychiatric : Anxiety and nervousness / Restlessness and irritability /
Insomnia and nightmares / Paranoia / Hallucination / Delilirum,
② Neurologic : Muscle twitching and tremors / Cognition and memory impairment
Perceptualdistortions / Hyperacusis and photophobia / Seizures
③ Autonomic : Tachycardia / Hypertension / Diaphoresis /
Nausea and vomiting / Headache
(4) 심각한 금단증상 : Seizures, Delirium, Psychosis → 안정화 및 적절한 약물치료 위해 입원 필요
(5) 치료
① Benzodiazepine을 다시 주입하여, 천천히 tapering 시작
② 대부분의 Benzodiazpine 금단증상은 alprazolam 금단을 제외하고 다른 benzodiazepine으로 대체
: Lorazepam, diazepam, chlordiazepoxide는 효과가 없기 떄문에 clonazepam 권장된다.
F. Disposition and Follow up
1.
Siginificant alterations in metal status, repiratory depression, hypotension → Admission
2.
Mental status depression이 지속될 경우 다른 약물 복용 가능성 고려
3.
6시간 관찰 후 안정적인 환자는 퇴원 가능하나 specific한 duration에 관한 문헌 부족하다..
1. 물질 : 벤조디아제핀 (benzodoazepine)
2. 주요 임상 증상 : 기면. 호흡저하. 경련
3. 전문 해독제 : 플루마제닐 (flumazenil)
1) 효과
(1) 플루마제닐은 벤조다이아제핀 중독 환자에서 의식 상태를 호전 시키고 인공호흡기에의한 호홉보조를 감소 시킨다.
(2) 효과가 대부분의 벤조다이아제핀 약물보다 짧게 지속된다. (반복사용이 필요할 수 있다)
(3) 간성 혼수 시에도 의식 상태를 호전시키기 위해 사용할 수 있다.
2) 작용시간
(1) 효과는 보통 1~2분 이내에 나타나고 80%의 환자에서 3분 이내 반응을 보이며 6~10분 후 최대 효과를 보인다.
(2) 작용 시간은 20~50분으로 benzodizepine의 혈중 농도와 투여된 용량에 따라 달라진다.
3) 용법 (FDA 승인용법)
(1) benzodiazepine 중독 시 치료와 benzodiazepine을 이용한 진정 치료 우 역전을 위해 사용한다.
(2) 0.2 mg을 30초에 걸쳐서 정맥으로 투여한다.
(3) 30초 후에도 의식 호전이 없을 시 0.3 mg을 추가로 투여할 수 있으며 총 용량 3mg까지 투여할 수 있다.
(4) 3 mg 투여 후 반응이 있긴 하지만 불완전한 경우 5 mg까지 투여해 볼 수 있으며 이래도 반응이 없는 경우 의식 변화의 다른 원인을 생각해 보아야 한다.
4) 부작용
(1) 금단증상 : 좌불안석. paradozical reaction
(2) 삼환계 항우울제를 같이 복용하고 있는 경우
: 투여 시에 경련을 유발하거나 부정맥을 발생시켰다는 보고가 있어 주의가 필요하다.
(3) 작용 시간이 짧으므로 약효가 떨어질 시 남아있는 benzodiazepine 의 효과에 의한 재진정 등이 나타날 수 있고 과민반응. 오심. 구토 등이 나타날 수 있다.
4. 독성 용량 및 기전
1) GABA 수용체중에서 GABAA 수용체에 결합하여 chloride channel 을 열어서 뇌의 억제신경전달을 활성화시킨다.
2) Benzodiazepine, 바비튜레이트, 에탄올 등이 같은 수용체에 작용하며 이러한 약물들을 같이 복용하는 경우 진정 작용이 예상되는 범위를 벗어날 수 있어
위험해질 수 있다.
3) Benzodiazepine 단일 약물의 중독만으로 치명적인 상황은 거의 발생하지 않지만 다른 약물을 같이 복용한 경우 위험할 수 있는 이유가 된다.
4) 경구 섭취 시 대부분 소장에서 흡수되며 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과한다.
5, 임상양상
1) 급성중독
(1) 불분명한 발음, 운동 실조, 조화운동불능 등
(2) 심각한 중독 시 : 기면. 의식저하, 혼수 상태. 호홉 부전
(3) 알프라졸람 (A;prazolam)
: 다른 종류의 Benzodiazepine 보다 더 심한 독성을 보이는 것으로 알려져 있으며 다른 약물과 같이 음독하거나 간기능이나 신장기능이 감소되어 있는 환자, 노인, 에탄올과 동반 중독 시에 더 심한 중독 중상을 보인다.
2) 만성 중독
⑴ 장기간 Benzo 사용 환자 : 내성. 의존, 금단현상
(2) 금단 현상 : 감각 변화. 손발 저림, 떨림. 두통. 경련 등의 증상
(3) 알프라졸람, 로라제팜 : 클로르디아제폭시드와 디아제팜에 비해 좀 더 금단 증상이 심한 것으로 알려져 있다.
6, 주요 검사 소견 및 중독의 진단
1) 의식 저하 환자
(1) 환자의 과거력, 복용 중인 약물들. 당시 정황. 보호자 진술 등을 종합하여 약물 중독을 의심하는 것이 가장 중요하다.
(2) 평소 진정제나 수면제를 처방받는 환자 : 반드시 구체적인 약물 종류를 확인하여 남아 있는 약의 수량을 확인한다.
2) 약물 중독이 의심되지만 정확한 원인을 알 수 없을 시
(1) 기본적인 혈액검사 및 동맥혈 가스 검사 : Metabolic cause를 배제
(2) 흉부 방사선 사진 촬영 : 의식 저하에 따른 폐 흡인과 폐렴 확인
(3) 뇌 병변에 의한 의식 저하를 감별하기 위한 뇌 전산화 단층 촬영이나 MRI 촬영，뇌척수액 검사가 필요할 수 있다.
(4) 심전도
: 음주 혹은 다른 종류의 진정제들을 같이 음독하는 경우가 많이 있으므로 반드시 확인하여 삼환계 항우울제나 디펜히드라민 등을 같이 음독하여
증상이 발생하지 않았는지 확인한다.
(5) immune assay를 이용한 소변 내 대사물을 확인하는 screening test가 유용하게 사용될 수 있으나 음성이라고 하더라도 중독을 배제할 수는 없다.
(6) 혈액 내 benzodiazepine을 검출하거나 혈중농도 확인한다. (과거에는 사용하기 어려운 방법이었으나 현재 중앙응급의료센터를 통해 혈중 약물 검출 여부 의뢰가 가능하다)
7, 치료
1) 이 약물의 과다 복용에 의한 사망의 대부분의 경우는 심혈관계 및 호흡기계 부전에 의한 것이다.
2) 적절한 기도의 유지와 산소화, 홉인 방지. 혈역학정 안정에 집중해야 한다.
3) 필요 시 기관 삽관. 수액 투여 등을 통해 환자의 혈압을 안정화시키고 산소화를 유지한다.
ᅳ 이러한 과정만 적절히 이루어진다면 대부분의 환자는 회복한다.
4) 위세척，활성탄
: 환자 상태 및 음독 시간에 따라 신중히 결정해야 한다.
(단일 제제 음독일 경우 치료적 이득이 위험성에 비해 높지 않다고 생각되면 생략할 수 있다)
5) 의식 저하에 따른 이차 손상 (화상，낙상 등)을 주의하며 욕창이나 횡문근 융해중 둥의 증상이 유발되지 않도록 주의한다.
