T223. Type 1 DM

Ⅰ. Introduction and epidemiology

* 5% 정도가 Type 1 DM이다. Ⅱ. Pathophysiology 1. T1DM (1) 'almost no circulating insulin' circulating 인슐린 부족과 insulinogenic stimuli에 반응하지 않은 β-cell failure로 발생 (2) 당뇨 환자 중 5~10%. : 주로 소아, 젊은 성인. (peak age :학령전, 사춘기). immune mediate case가 대부분 (3) 치료하지 않으면 거의 항상 spontaneous ketoacidosis가 발생하므로 생존을 위하여 인슐린이 필수. 2. 고혈당이 모든 type의 DM에서 나타나고 합병증의 주요 요인이 되므로 euglycemic control을 유지하는 것이 치료에 중요하다.

Ⅲ. Diagnosis * 아래 조건 중 하나만 충족되면 진단할 수 있다.

1. Prediabetes (1) Fasting plasma glucose 100~125mg/dL (5.6~7.0mmol/L) (2) HbA1C 5.7~6.4% (3) Oral glucose tolerance test에서 2hr plasma glucose 140~199mg/dL (7.8~11mmol/L) → preDM으로 진단 * HbA1c (1) RBC half-life 동안 평균 blood glucose level을 반영 (2) Thalassemia, anemia, CKD, chronic liver disease, pregnancy, heavy bleeding, 3달 이내 수혈 받은 환자 등 RBC turnover가 증가해있는 경우 당뇨 진단에 HbA1c assay를 사용하는 것은 정확하지 않다. (3) ED에서는 식사와 상관없이 isolated hyperglycemia (casual plasma glucose)를 접하게 되므로 고혈당의 증상을 물어보고 일차 진료의에게 보낸다.

Ⅳ. Treatment 1. T1DM은 절대적인 인슐린 부족이 특징이므로 생존을 위해 인슐린이 필요. 2. 인슐린에 더해 글루카곤 분비를 억제하기 위해 식사 때 pramlintide (synthetic form of the β-cell produced hormone amylin)을 투약한다. 3. β-cell 이식, 췌장 이식, 신/췌장 이식이 도움 될 수 있다. Ⅴ. Insulin 1. 최근 사용되는 인슐린은 모두 human type으로 실온에서 30일간 보관 가능하고 100units/mL 농도로 표준화되어 있다. (U100) high dose가 필요할 때는 regular insulin 500units/mL (U500)을 사용하기도 한다.

2. Insulin analogues와 highly pure insulin preparation 사용으로 anti-insulin Ab 발생이 감소되었다. 3. 생리적 인슐린 용법 (1) 일일 요구량의 반을 basal insulin으로 투약. (하루 1번 long acting 또는 intermediate acting insulin을 하루 두 번) (2) 식전 5~30분에 rapid-acting insulin 투약. 식전 인슐린은 소화되는 탄수화물 양 따라 투여 (insulin 1U for carbohydrate 15g, "carb counting") (3) 일부 환자는 단순화하여 매식사마다 정해진 용량을 맞는다.

4. 인슐린 투약법 (1) Intermittent insulin dose ① Syringe or pen으로 제공 ② Syringe가 가장 저렴하지만 정확한 용량 투약하는데 주의가 필요하다. ③ 펜은 보다 정확하게 줄 수 있다. (2) SC injection : m/c. ① Regional circulatory 차이로 인하여 부위마다 흡수율이 다르다 ② Single site에서만 사용 시 fibrosis or lipodystrophy 발생 가능. → 그러므로 한 부위를 정해서 region 안에서 여러 site를 사용하라고 해야 한다. (3) IV : plasma glucose에 즉각적인 효과를 주므로 고혈당 위기 (DKA, HHS)에서 권장됨.

Ⅵ. Glycemic complications in insulin-dependent patients * 고혈당의 급성 증상 없이 랩 이상으로 온 경우를 다룬다. 1. Hyperglycemia in previously diagnosed T1DM (1) T1DM 환자가 고혈당으로 ED에 자주 오면 식사, 인슐린 투여량, 하루 4번 bst를 체크해 오라고 하고 인슐린 용량 조절을 위해 일차 진료의에게 보내야 한다. (4번 : 아침에 일어난 후, 점심전, 저녁전, 취침전) (2) ED에서 인슐린 용량을 조절해야 하면 기본은 하루 1~2번 long/intermediate acting insulin을 주고 rapid acting insulin을 식전에 준다. ① Basal insulin 양을 늘리는 것은 고혈당 정도에 따라 다르다. ② 인슐린 총량은 0.2~0.4unit/kg/day이고 반은 insulin glargine같은 basal로 주고 반은 식전에 나눠서 준다. ③ 일반적으로 식전에 주는 rapid acting insulin은 T1DM에서는 1unit을 혈당 목표 이상 50mg/dL 마다 주고, T2DM에서는 30mg/dL 이상마다 준다. (3) 환자가 neutral protamine hagedorn insulin을 사용하면 용기를 확인한다. 병 밖에 결정이 보이면

손상된 것으로 인슐린 효과가 떨어져서 가 생길 수 , (frosting) DKA 있으므로 새로 처방하고 예전 것은 버려야 한다. * Falsely elevated capillary glucose (1) Icodextrin을 사용하는 복막투석액은 많은 point of care capillary glucose 체크를 방해한다. (2) False elevated reading이 생기고 그에 따라 인슐린을 투약하여 심한 저혈당이 오는 경우가 있다. (3) 모든 복막투석 환자는 central laboratory plasma glucose를 체크해야 한다.

2. Hypoglycemia in insulin-dependent patients (1) 저혈당 (plasma glucose <70mg/dL)은 intensive insulin therapy의 합병증으로 혈당 tight control의 주요 부작용이다. ① 인슐린 투약에 의해서 가능 ② T1DM환자는 glucagon surge가 없고 신경병증, 나이, 이전 잦은 저혈당 이벤트로 인한 자율신경계 이상 때문에 에피네프린 분비가 약하여 저혈당이 생기기 쉽다. (2) 오래된 인슐린 투여법은 neutral protamine hagedorn이나 lente insulin을 basal insulin으로 하루 1~2회 투약하고, 식전에 regular insulin을 투약하는 것이다. 또는 premixed combination (70/30, 75/25, 50/50)이 사용되기도 한다. ① 이 스케쥴은 식사 시간, 활동 스케쥴에 따라 고정되므로 식사를 빼먹거나 일상적이지 않은 스트레스 상황에서는 저혈당이 잘 생긴다. ② 현대의 생리적인 인슐린 투약법은 저혈당을 많이 줄였으나 많은 환자가 익숙함, 금전적 또는 보험 문제 때문에 premixed dosing을 사용하고 있다. (3) 저혈당의 원인을 찾아야 한다. ① 흔한 이유는 음식의 부족한 섭취, 인슐린 부정확한 투약, 감염, 신기능 이상, ACS, 심한 정신적/ 신체적 스트레스 등이 있다. ② 식사에 연계하여 인슐린의 투약량과 시간을 확인한다. ③ 저혈당의 증상은 환자마다 차이가 크지만 개별 환자들은 매번 비슷한 증상을 느낀다. (4) 증상 ① 흔한 neuroglycopenic sx. : 졸림, 혼돈, 어지러움, 피곤함, 집중할 수 없음, 말하기 어려움 ② Adrenergic sx. : Tremor, 발한, 불안, 오심, 심계항진, feelings of warmth, 오한 ③ 기타 증상 : 배고픔, 위약감, Blurred vision

(5) 당뇨 환자가 counter-regulatory 호르몬 분비가 없을 때 hypoglycemic unawareness나 hypoglycemia-associated autonomic failure가 발생하면 저혈당의 증상이 없다. ① 이는 저혈당이 잘 생기고 저혈당이 더 심하게 나타나게 할 수 있다. ② β-blocker가 이 증상을 만들 수 있고, 전형적인 저혈당의 sympathetic 증상을 마스킹할 수 있다.

(6) Treatment of Hypoglycemia 가 선호되는 치료이나 이외에도 당을 ① Glucose , 포함한 탄수화물을 사용할 수 있다. ② 초기 용량은 15~20g (PO, PR, IV)이고 15분 후에도 저혈당이 지속되면 반복해서 사용할 수 있다. ③ Comatose 환자에서는 IV, PR 루트가 필요하다. ④ Pure fructose는 BBB를 통과하지 못하고, 단백질은 serum glucose에 미미한 영향을 주므로 두 가지는 저혈당 치료에 부적합하다. ⑤ Rectal syrup, 꿀은 효과적이다. ⑥ 저혈당이 나아지면 환자에게 식사나 탄수화물 과자를 먹게 한다. ⑦ 글루카곤 응급키트는 T1DM 환자의 가족, 보호자가 가지고 있다가 사용할 수 있다. : 1mg IM glucagon은 glycogenolysis를 촉진하여 10~15분 내에 효과적이다. : 글루카곤은 glycogen-depleted 환자에서는 효과적이지 않다. : 글루카곤은 Nausea & Vomiting을 만들어 경구포도당 복용을 어렵게 할 수 있다. ⑧ 환자가 삼킬 수 있을만큼 alert해지면 경구 포도당을 바로 준다. ⑨ Long-acting agent를 다량 과복용한 환자는 혈당 체크를 위해 입원해야 한다. : 대부분의 환자는 가족들이 증상과 capillary glucose level을 잘 볼 수 있으면 퇴원해도 된다. ⑩ 펌프 사용 환자의 저혈당 : 똑같이 치료한다. : 펌프를 분리하면 DKA가 빠르게 생기므로 분리하지 말라. : 펌프 사용환자가 금식해야 한다면 펌프는 제거하지 말고 glucose level을 30~60분마다 체크해서 저혈당이 생기면 펌프 basal rate를 줄인다.

(7) Insulin overdose

Ⅶ. Insulin pumps (continuous SC insulin infusion)

미국에서 T1DM 환자의 40%가 사용.

Subcutaneous catheter에 연결된 flexible tube로 rapid acting insulin의 정해진 용량을 basal rate
(보통 0.5~1.5unit/hr)로 배출하고 pump는 옷에 부착. (튜브 사용하지 않고 바로 부착되는 것도 있음)
(1) Reservoir는 수일마다 한 번씩 보충하고, catheter는 3일마다 교환.
(2) Basal rate는 하루 중 조절 가능. (이른 아침 cortisol surge 때 증량, 운동 전에는 감량.)
(3) Continuous basal insulin 투약 통해 long acting insulin을 대체하여 rapid acting insulin으로만
투약 가능해짐.
(4) 예외적으로 high dose insulin을 필요로 하는 경우나 일정 시간 pump를 떼고 싶은 경우,
고혈당이나 DKA위험이 높은 경우 (young children) 하루 1-2번 long acting insulin을 투약하기도 함.
(5) 펌프는 고혈당 때나 식전에 수동 bolus 투약 가능.
(6) 펌프는 DM, 탄수화물 counting 교육을 잘 받았고, 하루 4~6번 capillary glucose를 체크할 수
있는, 의욕있는 환자에게 유용.

어떤 모델은 continuous glucose monitoring이 가능.
(1) Capillary glucose monitoring에 부합하는 interstitial glucose concentration을 체크해서 보여줄
수 있다.
(2) Interstitial glucose는 serum glucose를 대체해서, absolute glucose level보다 트렌드를 모니터링
하기에 좋다.
(3) ED에서는 capillary or serum glucose level을 모니터해야하고, interstitial glucose value는 진단
목적으로 사용할 수 없다.

4. 인슐린 펌프 합병증 (1) Disconnection, empty reservoir, kinked catheter, priming error 등으로 문제 발생 가능. (2) 펌프는 rapid acting insulin만 사용하므로 펌프가 고장나면 ketoacidosis가 매우 빠르게 발생한다. (1시간 이내) (3) 만약 펌프가 문제가 있거나 MRI 등으로 제거되어야 하는 등 펌프가 1시간 이상 투약되지 않는 경우에 환자에게 rapid acting insulin이나 long acting insulin을 줘야 한다. (4) 환자가 insulin을 multiple injection으로 맞다가 pump로 교체하고 있을 때 ED에 오면 고혈당, 저혈당을 특히 주의해서 봐야 하고, 펌프 infusion site의 cellulitis, lipodystrophy에 유의해야 한다. 5. 인슐린펌프 사용하는 경우 * 고혈당/저혈당으로 오면 정해진 가이드라인은 없고 multiple daily dose 인슐린 사용하는 사람과 같이 치료하고 펌프가 고장나지 않도록 유의. (1) 펌프 사용하는 환자에서 고혈당 ① 고혈당에서는 펌프로 rapid-acting SC insulin bolus를 준다. ② 환자가 안정화되면 무분별한 식이, 감염 여부 등을 찾고, 인슐린 펌프에 대해 물어본다. (Reservoir를 언제 채웠나, infusion set를 마지막으로 교체한 때는 언제인가, insertion site는 주기적 으로 바꿨나, 펌프가 켜져 있나, reservoir가 빈 건 아닌가, 알람은 울리게 되어 있나, tube가 꼬이진

않았나, infusion site는 피부에 잘 붙어있나.) ③ 펌프 사용에 대해 잘 알려주고 24시간 기술지원번호를 알려준다. ④ 펌프 이상이 의심되면 내분비내과에 펌프를 long-acting basal insulin으로 교체할 것을 요청한다. (2) 펌프 사용하는 환자에서 DKA ① 펌프의 문제를 추정하고 펌프를 분리하고 IV 인슐린 투약과 DKA 치료 프로토콜을 시작한다. ② DKA가 해결되면 IV 인슐린 멈추기 1시간 전에 long acting insulin을 투약하거나 펌프를 재시작 ③ 펌프 치료를 재시작하려면 펌프가 잘 작동하는지 기계를 체크하고, 새로운 인슐린으로 reservoir를 채우고 새 SC 인슐린 카테터를 넣는다. ④ 30~60분마다 serum glucose level을 체크한다. (3) 펌프 사용하는 환자에서 저혈당 : DKA가 빠르게 진행할 수 있기 때문에, 저혈당이더라도 인슐린펌프를 중단해서는 안된다. (4) 응급실에 당뇨 문제 이외로 내원했다가 우연히 고혈당이나 저혈당이 발견된 경우에는 환자 스스로 교육 받은대로 대처하게 해줘야 한다. (저혈당엔 당섭취, 고혈당에 인슐린 bolus 주입 등)

Ⅷ. Special considerations 1. Undiagnosed diabetic (1) T2DM은 증상 없이 오랜 시간 보내는 경우가 많으나 T1DM은 일반적으로 발병 전에 짧은 증상 기간을 가진다. (2) 환자가 새로 발견된 심한 증상이 있는 고혈당 (glucose >250~300mg/dL or 13.8~16.7mmol/L)을 보이면 응급실에서 인슐린이 투약되어야 한다. ① 인슐린은 환자가 T1 or T2 DM인지 모를 때에도 투약될 수 있다. ② 심한 고혈당 증상이 있는 환자는 인슐린 투약 후 observation unit에 입원하여 당조절 및 교육을 받아야 한다. ③ 낮은 용량의 regular or rapid-acting insulin (혈당이 250~300mg/dL이상일 때 1 unit SC for every 30mg/dL above glucose 250~300mg/dL)이 고혈당을 낮추기 위해 투약되고, DKA를 예방하기 위해 위해 long acting insulin (0.1-0.2unit/kg of insulin glargine)이 투약된다. ④ 심한 고혈당 증상이 없는 환자들은 혈당을 250mg/dL 이하로 낮추기 위해 regular or rapid acting insulin이 투약된다. ⑤ 응급실에서 normoglycemia가 될 필요는 없다. ⑥ 환자는 metformin을 처방하여 퇴원할 수 있고 향후 치료를 위해 24시간 이내에 일차 진료의에게 보내면 된다.

2. Glucocorticoid therapy (1) DM의 other specific type이라고도 한다. (2) Glucocorticoid를 투약하는 환자는 DKA나 HHS와 같은 고혈당 위기가 발생할 위험이 있다. (3) ED 퇴원 전에 glucocorticoid를 시작한 T1DM 환자는 고혈당이 발생할 가능성이 크므로 고혈당 위험 증상에 대해 경고하고 집에서 아침마다 자주 혈당을 재고 추가적으로 식전 인슐린을 투약하며 일차 진료 의에게 close f/u 하도록 해야 한다. 루틴으로 basal insulin dose를 올리지는 않는다.

기존에 진단받지 않은 당뇨가 치료 동안 고혈당이 (4) glucocorticoid 발생할 수 있으나 고혈당은 보통 glucocorticoid 치료가 완료되면 저절로 호전된다. (5) 만약 고혈당이 지속되거나 증상이 생기면 식이 조절이나 운동 치료를 해 보고, 호전이 없다면 투약이 필요하다.

3. Pramlintide (1) 인슐린으로 glucose control이 안 되는 T1DM 환자는 식전 인슐린에 β cell에서 생성되는 amylin hormone의 합성제제인 pramlintide을 식사 때 추가로 사용 가능. (2) Amylin : 포만감을 촉진하고, gastric emptying을 천천히 되게 하고 glucagon secretion을 억제하여 HbA1c 레벨을 낮춘다. (3) 인슐린 용량을 낮추지 않고 pramlintide 치료 시작하면 첫 4주에 심한 hypoglycemia의 발생이 증가 할 수 있어 유의해야 하며, hypoglycemia 위험을 막기 위해 pramlintide를 시작하면 인슐린은 25% 감량해야 한다. 4. Transplantion (1) 췌장 이식의 3가지 방법 : 췌장/신장 동시 이식, 신이식 후 췌장이식, 췌장만 이식 (2) Sirolomus, tacrolimus 등으로 오랜 시간 면역 억제를 해야 한다. (3) Islet cell 이식 ① Edmonton protocol이 성공적인 방법 중 하나 ② T1DM에서 insulin independence를 만들 수 있다. ③ 그러나 기간이 짧아서 2년 뒤에는 76%의 환자가 다시 인슐린이 필요해진다 *

* ‘Dead in bed’ syndrome (1) Uncomplicated T1DM 젊은 성인이 건강히 잠들었다가 갑자기 죽는 현상이다. (침대에는 괴로워하거나 경련한 흔적 없음) (2) 부검해보면 환자들은 저혈당 상태이나 다른 병리적 소견은 없다. (3) 진단되지 않은 autonomic neuropathy로 더 악화된 저혈당이 QT prolongation을 만들어 부정맥 유발한다는 가설이 있다. (4) T1DM 젊은 환자의 저혈당에는 특히 유의.