Initial resuscitation
Circulation - CCB exposures의 치료에서 main focus
Hypotension & Bradycardia 매우 profound 하여 maximal treatment에 대해서도 반응을 하지 않기도 함.
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hypotension에 대해서는 IV fluids
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bradycardia에 대해서는 atropine
그러나, 이 두 가지 모두 insufficient 할 수도 있음.
CCB 중독은 저혈압 & 서맥에도 불구하고 의식이 명료하게 유지되지만, 환자의 상태를 자주 확인해야 하고, 필요한 경우 기도 삽관 및 MV를 적용
Approach to the selection of specific therapies
처음에는 괜찮아 보여도 빠른 속도로 상태가 악화될 수 있으므로 주의해야 함.
임상 징후의 중증도에 근거하여 접근하는 것이 적절함.
Severely symptomatic patients
multiple simultaneous interventions을 해야 함.
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Stabilization of the airway (이때, induction agents의 사용은 하지 않음, 왜냐하면 혈압을 더 떨어뜨릴 수 있음)
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isotonic crystalloid 의 additional IV boluses
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IV calcium salts
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IV glucagon
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IV high-dose insulin and glucose
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IV vasopressors (eg. NE)
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IV lipid emulsion therapy
Mildly symptomatic patients
저혈압에 대해서는 IV boluses of isotonic crystalloid를, 서맥에 대해서는 atropine을 투여함.
만일, 이러한 치료에도 CCB의 심장 독성 효과를 되돌리지 못할 경우에는 환자의 반응에 따라 다음의 치료를 연속으로 시행한다.
만일, IV crystalloid가 효과가 없다면, calcium salt로 치료를 시작한다. 이때, calcium salt로 저혈압이 해소가 되면, IV glucagon 또는 기타 다른 치료를 더 진행하지 않는다.
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IV boluses of isotonic crystalloid
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IV calcium salts
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IV glucagon
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IV high-dose insulin & glucose
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IV vasopressor (eg. NE)
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IV lipid emulsion therapy
Severe symptomatic 은 다발성으로 치료를 동시에 진행해야 한다면, mildly symptomatic의 경우에는 순서대로 치료를 진행하게 된다. 이때, 특정 치료 단계에서 저혈압/서맥 증상이 해소되면 다음 순서의 치료는 진행하지 않는다.
15분 정도의 시간이면 다음의 치료로 진행을 하기 전, 특정 치료에 대한 효능을 결정하기에 적절한 시간이다.
Asymptomatic patients
isolated immediate-release CCB overdose 의 몇몇 환자들은 증상이 없는 상태로 있다.
주로 dihydropyridine (eg. nifedipine) 중독인 경우가 그러하며, overdose가 의도적인 것이 아니라면 6~8시간 정도 관찰 후 퇴원하기도 한다.
만일, sustained-release medications을 복용한 경우에는 적어도 24시간 동안 관찰할 것을 권장한다.
Gastrointestinal decontamination
잠재적으로 위험한 복용 (standard dose의 5~10배 이상 복용)한 경우 1~2시간 이내에 내원시에는 orogastric lavage가 필요할 수도 있다. (may be necessary)
Orogastric lavage에 의한 미주 신경의 자극으로 인해 CCB-induced hypotension & bradycardia가 악화될 수도 있다.
비록 증상이 없다고 하여도, activated charcoal(AC)을 CCB overdose 환자에게 투여해야 한다.
: 섭취 1시간 이내 투여해야 가장 효과가 좋지만, 늦게 온 환자에게도 여전히 이익이 있음.
그러나, 환자의 의식이 쳐져 있는 경우에는 투여 하지 않는 것이 낫다.
왜냐하면, endotrocheal intubation을 먼저 하지 않는 한 airway protection을 할 수 없기 때문이다.
AC 투여 용량
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소아는 single dose로 1 g/kg
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성인은 50g
Whole body irrigation (WBI)
적응증
: sustained-release 또는 extended-release preparation을 섭취했거나 섭취한 것이 강력히 의심되는 경우에는 시행해야 할 수 있다.
병력에서 의심이 된다면, 환자가 독성의 징후 또는 증상을 보일 때까지 지연할 수 있다.
만일, 확실하다면, 게다가 약제가 verapamil 또는 diltiazem이라면, 무증상의 환자에게도 시행되어야 한다.
Verapamil과 Diltiazem은 칼슘 채널 차단제(CCB, Calcium Channel Blocker)로서 혈압 조절에 사용되지만, 일반적인 CCB인 디하이드로피리딘 계열 약물(예: Amlodipine, Nifedipine)과는 몇 가지 중요한 차이점이 있습니다.
차이점
1. 약물 계열과 주된 작용 부위:
Verapamil과 Diltiazem (Non-Dihydropyridine CCBs): 이들은 주로 심장 근육과 심장 전도계에 작용하여 심박수와 심근 수축력을 감소시킵니다. 따라서 심장의 전도 속도를 느리게 하고, 특히 부정맥(예: 심방세동) 치료에 유용합니다.
Dihydropyridine 계열 (예: Amlodipine, Nifedipine): 이 약물들은 주로 말초 혈관에 작용하여 혈관을 확장시키고, 혈압을 낮추는 데 주된 효과가 있습니다. 심장에 대한 직접적인 억제 효과는 상대적으로 적습니다.
2. 심장 기능에 대한 영향:
Verapamil과 Diltiazem: 심장 수축력(inotropy)과 심박수(chronotropy)를 억제하여, 혈압을 낮추는 것 외에도 심장 부하를 줄이고 심박수를 조절합니다. 이는 부정맥 조절에 매우 유용하지만, 심장 기능이 저하된 환자(예: 심부전 환자)에게는 신중하게 사용해야 합니다.
Dihydropyridine 계열: 주로 혈관 이완을 통해 혈압을 낮추며, 심박수와 심근 수축력에는 큰 영향을 미치지 않으므로 심부전 환자에게도 비교적 안전하게 사용됩니다.
3. 부작용 프로파일:
Verapamil과 Diltiazem: 주요 부작용으로 서맥(bradycardia), 심장 차단(heart block), 심부전 악화가 발생할 수 있습니다.
Dihydropyridine 계열: 주로 말초 부작용(예: 말초 부종, 홍조, 두통)이 나타나며, 심장 억제 부작용은 드뭅니다.
4. 사용 적응증:
Verapamil과 Diltiazem: 고혈압뿐만 아니라 협심증, 심방세동 및 기타 부정맥의 조절에 흔히 사용됩니다.
Dihydropyridine 계열: 주로 고혈압과 협심증 치료에 사용되며, 부정맥 치료에는 사용되지 않습니다.
이러한 차이로 인해 Verapamil과 Diltiazem은 혈압 조절 외에도 심장 리듬 조절에 중요한 역할을 하며, 환자의 상태에 따라 선택적으로 사용됩니다.
방법
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polyethylene glycol/electrolyte lavage solution을 경구로 투여
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성인의 경우 시간당 2L 의 속도로 경구로 투여
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소아의 경우 시간당 500mL 속도까지 투여
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rectal effluent가 clear하게 될 때까지 시행.
Specific medical therapies
Atropine
symptomatic bradycardia가 있는 환자에게는 atropine을 투여 : 그렇지만, significant CCB exposure가 있는 경우에는 ineffective 함.
용량 : 매2~3분 마다 0.5~1.0 mg IV 로 투여, 최대 3mg 까지.
소아 용량 : 0.02 mg/kg IV, 이때 paradoxical bradycardia를 방지하기 위해 최소 용량은 0.1mg 투여함.
IV calcium
CCB의 심혈관에 대한 효과를 극복하기 위해서 calcium salts가 흔히 사용됨. 그렇지만, 흔히 효과는 없음. 이것은 CCB poisoning이 calcium의 혈청 농도 및 세포내에서의 handling 되는 것을 교란하기 때문.
calcium gluconate
: 투여 경로는 peripheral 또는 central venous access; 10% solution을 30~60ml 범위에서 조절해야 하며, calcium gluconate는 calcium chloride의 1/3의 calcium을 갖는다. (*따라서, ca chloride에 비해 3배 정도의 용량을 투여함)
calcium chloride
: 보다 더 irritating 하기에 가능하면 central venous access로 투여해야 함; 성인에서 10% solution 10~20ml를 쳐서 투여함. 만일 효과가 없다면, 같은 용량을 대략 20분 마다 최대 4번까지 반복투여 할 수 있음.
고용량 CIV 투여 방법
: 0.5 mEq of calcium/kg/hr 를 투여; 1) calcium chloride의 경우 10% 용액을 0.2~0.4 ml/kg/hr, 또는 2) calcium gluconate은 10% 용액을 0.6~1.2mL/kg/hr로 투여
임상적으로 유의미한 정도의 hypercalcemia를 방지하기 위해서 serum or ionized calcium 농도 및 연속 ECGs를 시행해야 한다.
Glucagon
기전: cyclic adenosine monophosphate (AMP)의 세포내 수준을 증가시키는 작용을 함.
Glucagon은 간 세포의 수용체에 결합하여 신호 전달 경로를 활성화합니다. 이는 주로 G단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptor)를 통해 이루어집니다. 이 과정에서 아데닐릴 고리화효소(adenylate cyclase)가 활성화되어
cAMP(cyclic AMP) 수치를 증가
시키고, 그 결과
동물 모델에서 심박수를 증가시키는 효과를 보였음. M
ean arterial pressure에 대한 효과는 미미함.
사람에서는 CCB 중독시 효과를 보였음.
사람을 대상으로 한 임상 시험에서 CCB poisoning에 대한 치료에서 glucagon의 dosing regimen은 아직 확립되지 않음. : 성인에서, 처음에는 5mg IV bolus로 투여하며, 10분 간격으로 2번을 반복할 수 있음.
infusion은 반응이 확인된 총 용량으로 시작함.
부작용 : nausea, vomiting
Vasopressors
CCB poisoning에서 이상적인 vasopressor는 1) positive inotropy, 2) positive chronotropy, 3) vasoconstrictive effecs를 갖는 직접-작용하는 약물이다.
NE가 초기 vasopressor of choice 이다. : 시작 속도는 2 mcg/min 으로 하며, mean arterial pressure 65 mmHg을 달성하기 위해 빠르게 증량한다; 몇 분 간격으로 혈압을 측정하고, 저혈압이 지속될 경우 투여 속도를 liberally로 증가시킨다. (합리적인 접근은 10 mcg/min으로 증량하는 것)
초기 vasopressor를 최대 용량으로 투여하여도 hypotension이 지속될 경우, second vasopressor를 추가함. 이때, 심초음파 또는 hemodynamic monitoring (with a pul. artery cathete)를 사용하여 두번째 약제 선택의 guide를 삼을 수 있다.
CCB 중독이 있는 환자는 severe sepsis 또는 shock의 다른 원인에 대한 치료에서 사용되는 전형적인 용량 보다 더 많은 용량의 vasopressor가 필요할 수 있다. → 한 연구에서, severe diltiazem 또는 verapamil toxicity가 있는 환자들은 NE는 최대 100 mcg/min, E는 150 mcg/min, dopamine은 100 mcg/kg/min 까지 투여 받기도 하였다. 문제는 이렇게 고용량으로 투여할 경우 부정맥의 발생 위험이 커지므로 여러 약제를 사용하는 경우 특히 고용량의 위험이 이익을 능가할 수도 있다.
Insulin and glucose
고용량 insulin 요법은 CCB 독성이 있는 환자에게 ‘positive inotropic effects’를 갖는다.
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주의 사항
: 고용량 insulin 요법을 시작하기 전에 relative hypoglycemia & hypokalemia를 교정해야 함.
serum glucose < 150 mg/dL → 50% DW를 50 ml IV 투여young children의 경우, 0.25 g/kg → 10% dextrose 용액을 2.5 mL/kg 투여K < 3 mEq/L (3 mmol/L) → 20 mEq의 K를 IV 투여
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serum glucose < 150 mg/dL → 50% DW를 50 ml IV 투여
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young children의 경우, 0.25 g/kg → 10% dextrose 용액을 2.5 mL/kg 투여
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K < 3 mEq/L (3 mmol/L) → 20 mEq의 K를 IV 투여
Insulin 투여 용량
regular, short-acting insulin을 1 unit/kg를 bolus로 투여CIV는 0.5 units/kg/hr 투여하며, 저혈압 지속될 경우 증량을 하고 최대 용량은 10 units/kg/hr목표 도달까지 20분 마다 50%씩 infusion rate을 증량한다.accepted range는 1~10 units/kg/hr 이다.
[출처] Calcium channel blocker 중독의 치료|작성자 닥터K 아스토리아
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regular, short-acting insulin을 1 unit/kg를 bolus로 투여
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CIV는 0.5 units/kg/hr 투여하며, 저혈압 지속될 경우 증량을 하고 최대 용량은 10 units/kg/hr
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목표 도달까지 20분 마다 50%씩 infusion rate을 증량한다.
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accepted range는 1~10 units/kg/hr 이다.
CCB overdose는 고용량 insulin에 불응하는 hyperglycemia를 흔히 일으킨다.
따라서, 모든 환자에서 supplemental dextrose를 요구하지 않는다.
필요시, 5~10% dextrose CIV로 euglycemia를 유지할 수도 있다. → 합리적인 초기 투여 속도는 0.5~1 g dextrose/kg/hr 이다. → serum glucose의 값에 따라서 dextrose infusion의 titration 및 추가적인 50% dextrose의 boluses가 제공되기도 한다: 안정될 때가지 15~30분 마다 측정하며 치료 종료 후에도 몇 시간 동안은 매 시간 측정함.
serum K 농도
안정될 때까지 30분 마다 측정하며, 그 후로는 1~2시간 마다 측정low normal range에 있을 때는 보충을 한다.hypokalemia가 있는 경우 Mg replacement가 흔히 필요하다.
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안정될 때까지 30분 마다 측정하며, 그 후로는 1~2시간 마다 측정
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low normal range에 있을 때는 보충을 한다.
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hypokalemia가 있는 경우 Mg replacement가 흔히 필요하다.
고용량 insulin 요법에 대한 혈역학적 반응은 30~60분 동안 지연된다; 따라서, 환자의 혈압과 심박수를 지지하는 다른 치료 요법들도 동시에 시행할 필요가 있다.
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고용량 insulin 요법은 beta blocker 중독에도 사용된다.
기전
효과를 일으키는 기전은 아직 분명히 밝혀지지 않음. CCB는 fatty acid 대사를 방해하고 myocardium 내에서 상대적인 insulin resistance를 일으키는데, 이와 같은 carbohydrate dependence 및 insulin 저항성을 고용량 insulin으로 극복할 수 있다.
또한, calcium은 췌장의 beta-islet cells로부터 insulin의 exocytosis를 촉진하기 위해 필요한데, CCB는 calcium의 influx를 차단하고 beta-islet cells에서 insulin이 분비되는 것을 막게 된다. 고용량의 insulin은 이렇게 방해받는 insulin 분비에 대한 보상이 되기도 한다.
또 하나의 효과는 endothelial nitric oxide synthase (eNOS)를 자극하여 혈관을 확장시키는 것이다.
한 retrostpective 증례 연구에서,
amlodipine 중도은 verapamil 또는 diltiazem으로 중독된 경우 보다 더 강한 vasopressor 투여가 필요amlodipine 또한 eNOS를 자극하기 때문에, 고용량 insulin 요법과 amlodipine overdose 가 조합이 된 경우에는 시너지 작용이 되어 더 크게 혈관확장이 되어 저혈압을 초래할 수 있다는 점을 염두에 두어야 함.
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amlodipine 중도은 verapamil 또는 diltiazem으로 중독된 경우 보다 더 강한 vasopressor 투여가 필요
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amlodipine 또한 eNOS를 자극하기 때문에, 고용량 insulin 요법과 amlodipine overdose 가 조합이 된 경우에는 시너지 작용이 되어 더 크게 혈관확장이 되어 저혈압을 초래할 수 있다는 점을 염두에 두어야 함.
Lipid emulsion therapy
Lipid emulsion은 TPN에 들어 있는 지방이다.
처음에는 bupivacaine과 같은 국소 마취제 과용량 사용시 치료 목적으로 사용되었으며, multiple lipophilic medications에서 비롯된 중독에 대한 잠재적인 치료로서 연구되고 있다.
널리 보고된 dosing protocol은 20% lipid emulsion 용액 1.5 ml/kg 을 1분에 걸쳐서 혈역학적으로 불안정하거나 cardiac arrest가 있는 환자에게 투여하는 것이다.
→ 만일, 반응이 없으면 동일한 용량을 3~5분 마다 반복 투여 (최대 3번 bolus doses 까지 가능)
initial bolus 이후로, CIV는 혈역학적 회복될 때까지 0.025 mL/kg/min 으로 투여한다. : 이것은 local anesthetic toxicity에 대해 전형적으로 사용되는 속도 0.25 mL/kg/min 보다는 느림.
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bolus + CIV 로 진행
CCB oversode 의 조건에, 반응이 충분하지 않을 경우에는 처음 1.5 mL/kg 를 re-bolus 투여하고 0.025 mL/kg/min의 lower rate infusion 하는 것은 전문가 견해와 결을 같이 함.
Adverse effects from standard ILE 치료
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hypertriglyceridemia
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fat embolism
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infection
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hypersensitivity reactions
ILE therapy는 몇몇 lab 측정을 방해하며, therapeutic drug monitoring에 영향을 줄 수 있음
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serum glucose 농도
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serum Mg 농도
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Cr & lipase는 측정이 불가
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K & troponin-I는 영향을 받지 않음
아직은 ILE 요법에 대한 연구가 preliminary 임.
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이 치료를 지지하는 연구들의 전반적인 질은 낮거나 매우 낮음
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verapamil, beta blockers, some TCA, bupivacaine, chlorpromazine, some antidysrhthmics (eg. flecainide) 등에서 benefit의 증거가 있음 : 이러한 약제 중독으로 인해 혈역학적으로 불안정한 환자의 치료에 유용한 역할을 할 수도 있음
기전
lipid sink 처럼 emulsion이 작용 : lipophilic drug molecule을 둘러싸서 ineffective 하게 함ILE에서 나온 fatty acids가 myocardium에 ready energy source를 제공 : cardiac function을 개선함lipid shuttle effect : toxin이 encapsulated → liver/KD로 운반 → 대사
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lipid sink 처럼 emulsion이 작용 : lipophilic drug molecule을 둘러싸서 ineffective 하게 함
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ILE에서 나온 fatty acids가 myocardium에 ready energy source를 제공 : cardiac function을 개선함
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lipid shuttle effect : toxin이 encapsulated → liver/KD로 운반 → 대사
논의
환자는 다행히 고비를 넘기고 회복 단계에 접어 들었으나, 입원 3일차인 현재도 vasopressor + inotropics의 요구량이 적지 않은 상태입니다.
치료에서 가장 중요한 것은
hypotensionbradycardia
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hypotension
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bradycardia
인데, 이에 대한 교정을 목표로 환자의 증상에 맞게 적절한 치료를 적용하는 것이 중요합니다.
특히, 증상이 경미하게 보여도 급격히 진행될 수 있다는 점을 유의해야 합니다.
따라서, 가능하면, C-line insertion & A-line insertion을 하고 ICU에서 집중 관찰하는 것이 여러 면에서 환자의 치료에 있어 안전할 것으로 생각합니다.
Reference
Uptodate, Calcium channel blocker poisoning, Fermin Barrueto
